Referencia OEPM: P9901295.-- Fecha de solicitud: 10/06/1999.-- Titular: Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC).Material sólido cerámico de alta biocompatibilidad. El objeto de la presente invención es un material sólido cerámico de alta biocompatibilidad para utilizarlo como implante óseo o dental formado por partículas de hidroxiapatito (Ca5(PO4)3OH) nanométricas y cristalinas inmersas en una matriz de sílice amorfa. La síntesis del material se realiza en tres etapas, a) preparación de un gel de sílice de pH superior a 10, b) difusión de iones calcio a través de esa matriz polimérica y c) secado del material resultante.Peer reviewe

García Ruiz, Juan Manuel

Villacampa del Tiempo, Ana Isabel

Digital.CSIC

19 OFICINA ESPAN˜OLA DEPATENTES Y MARCASESPAN˜A11 Nu´mero de publicacio´n: 2 161 14321 Nu´mero de solicitud: 00990129551 Int. Cl.7: A61L 27/4212 PATENTE DE INVENCION B122 Fecha de presentacio´n: 10.06.1999 73 Titular/es:Consejo Superior de Investigaciones Cient´ıﬁcasc/ Serrano, 11728006 Madrid, ES43 Fecha de publicacio´n de la solicitud: 16.11.2001Fecha de concesio´n: 17.05.2002 72 Inventor/es: Garc´ıa Ruiz, Juan Manuel yVillacampa del Tiempo, Ana Isabel45 Fecha de anuncio de la concesio´n: 16.06.200245 Fecha de publicacio´n del folleto de patente:16.06.200274 Agente: No consta54 T´ıtulo: Material so´lido cera´mico de alta biocompatibilidad.57 Resumen:Material so´lido cera´mico de alta biocompatibilidad.El objeto de la presente invencio´n es un mate-rial so´lido cera´mico de alta biocompatibilidad parautilizarlo como implante o´seo o dental formadopor part´ıculas de hidroxiapatito (Ca5(PO4)3OH) na-nome´tricas y cristalinas inmersas en una matriz des´ılice amorfa. La s´ıntesis del material se realiza entres etapas, a) preparacio´n de un gel de s´ılice de pHsuperior a 10, b) difusio´n de iones calcio a trave´s deesa matriz polime´rica y c) secado del material resul-tante.Aviso: Se puede realizar consulta prevista por el art. 37.3.8 LP.Venta de fasc´ıculos: Oﬁcina Espan˜ola de Patentes y Marcas. C/Panama´, 1 – 28036 MadridES2161143B11 ES 2 161 143 B1 2DESCRIPCIONMaterial so´lido cera´mico de alta biocompati-bilidad.Objeto de la invencio´nEl objeto de la presente invencio´n es unmaterial so´lido cera´mico de alta biocompatibili-dad para utilizarlo como implante o´seo o den-tal formado por part´ıculas de hidroxiapatito(Ca5(PO4)3OH) nanome´tricas y cristalinas in-mersas en una matriz de s´ılice amorfa. La s´ıntesisdel material se realiza en tres etapas, a) prepara-cio´n de un gel de s´ılice de pH superior a 10 yb) difusio´n de iones calcio a trave´s de esa matrizpolime´rica y c) secado del material resultante.Estado de la te´cnicaUno de los objetivos ma´s importantes en laciencia de los biomateriales es el desarrollo de nue-vos materiales para substitucio´n o´sea. El hidro-xiapatito (Ca5(PO4)3OH), que es el componenteinorga´nico natural de los huesos, sinte´tico pre-senta unas propiedades muy interesantes porquetiene una excelente biocompatibilidad y ciertogrado de bioactividad (M. Vallet Reg´ı, Intro-duction to the world of Biomaterials, Anales deQu´ımica Int., 93, S6-S14, (1997)) pero su uso esta´limitado porque sus propiedades meca´nicas diﬁe-ren de las del hueso natural. El hecho radica enque el hueso natural es un nanocomposite for-mado por una fraccio´n mineral y orga´nica quele conﬁeren resistencia meca´nica.La diﬁcultad de la s´ıntesis de hidroxiapatitoestequiome´trico en disolucio´n acuosa, radica enla aﬁnidad que tiene el hidroxiapatito para incor-porar impurezas en la red cristalina as´ı como enla misma complejidad del sistema fosfato ca´lcico,en el que predominan los para´metros cine´ticospor encima de los termodina´micos, produciendotransformaciones de fase (J.M. Garc´ıa-Ruiz, V.Lo´pez-Acevedo, J.L. Amoro´s On the transitionamorphous calcium phosphate to crystalline octa-calcium phosphate, en Urolithiasis: Clinical andBasic Research Eds. Lynwood H. Smith, Wi-lliam G. Robertson, and Birdwell Finlayson, Ple-num Publishing Corporation, Nueva York, 1981).Adema´s la mayor´ıa del hidroxiapatito sintetizadopor v´ıa hu´meda da lugar a part´ıculas de dimen-siones muy superiores a la del hueso. Parece quee´sta es la razo´n por la que su uso esta´ limitadopor la fragilidad que presenta. Las investigacio-nes ma´s recientes se centran en la obtencio´n dehidroxiapatito nanome´trico debido a que al redu-cir el taman˜o del cristal se aumenta notablementela estabilidad meca´nica, la dureza y la resisten-cia del material (L. Yubao, K. De Groot, J. DeWijn, C.P.A. T. Klein, S.V. D. Meer, Morphologyand composition of nanograde calcium phosphateneedle-like crystals formed by simple hydrotermaltreatment J. Mat. Sci: Mat. Med. 5, 326-331(1995); S. Zhang, K.E. Gonsalves, Preparationand characterization of termally stable nanohy-droxyapatite J.Mat.Sci.: Mat. Med., 8, 25-28(1997)). Recientemente se han realizado s´ıntesiscon diferentes me´todos que obtienen buenos resul-tados en cuanto a la pureza, a la estequiometr´ıay al taman˜o de part´ıcula (S. Lazic, J. Katanic-Popovic, S. Zec, N. Miljevic, Properties of hy-droxyapatite crystallized from high temperature5101520253035404550556065alkaline solutions J. Crystal Growth 165, 124-128 (1996); R.I. Martin, P.W. Brown Aqueousformation of hydroxyapatite J. Biomed. Mater.Res. 35, 299-308 (1997); A. Lo´pez Macipe, J.Go´mez Morales, R. Rodr´ıguez Clemente Nano-sized hydroxyapatite precipitation from homoge-neous calcium/citrate/phosphate solutions usingmicrowave and conventional heating. Adv. Ma-terials, 10(1), 49-53(1998)).Actualmente, el material ma´s utilizado comosustituyente o´seo consiste en un implante meta´li-co recubierto con pulverizado por plasma de hi-droxiapatito (plasma spray). Se usa para implan-tes de huesos que soportan ma´s carga como latibia o el fe´mur (R.B. Heimann, T.A. Vu, M.L.Wayman. Bioceramic coatings: state-of-the-artand recent development trends. Eur. J. Mineral.95 597-615(1997)). Este me´todo, a pesar de quees muy utilizado, presenta inconvenientes, ya quedurante el proceso, el hidroxiapatito sufre des-composicio´n te´rmica formando fosfato trica´lcicoy/o fosfato tetraca´lcico, lo que da lugar a la exis-tencia de fases amorfas en la interfase entre elrecubrimiento y el sustrato, ma´s solubles en elmedio interno que el hidroxiapatito. Otro incon-veniente que presenta este me´todo es que es dif´ıcilcontrolar la estructura de la capa de hidroxiapa-tito y su adhesio´n al sustrato (T. Kokubo Novelbioactive materials Anales de Quimica Int. 93S49-S55 (1997)). Por ello es necesario llevar acabo estudios para seguir avanzando en el estu-dio de este tipo de materiales y ya se han des-crito otros procedimientos para recubrimientos, apartir de soluciones acuosas aprovechando la in-solubilidad del hidroxiapatito a alta temperatura(patente espan˜ola P9401192).Apenas existen en la bibliograf´ıa, trabajos enlos que se describan me´todos de s´ıntesis de hidro-xiapatito en medios difusivos (geles). Se han en-contrado estudios con gel de gelatina (A. L. Bos-key Hydroxiapatite formation in a dynamic colla-gen gel system: eﬀects of type I collagen, lipidsand proteoglycans J. Phys. Chem. 93,1628-1633(1989)) o agarosa (G.K. Hunter, H.A. GoldbergNucleation of hydroxyapatite by bone sialopro-tein Proc Natl. Acad. Sci. USA 90, 8562-8565(1993)) con el objetivo de hacer estudios de inte-raccio´n con prote´ınas del hueso y otras mole´culasorga´nicas. Son de sobra conocidas las ventajasque plantean este tipo de medios para obtenercristales de fases insolubles en medios acuosos,como la reproducibilidad del sistema o la versa-tilidad para poder modiﬁcar para´metros como eltaman˜o del cristal o el tiempo de cristalizacio´n.Para que un material sea bioactivo, y portanto se establezcan enlaces entre el tejido vivoo´seo y la superﬁcie de e´ste, es necesario que unavez introducido en el medio interno se forme unacapa apat´ıtica que lo recubra. A partir de esacapa, que se forma inicialmente, los osteoblas-tos del hueso vivo pueden proliferar y producirapatita y cola´geno (osteointegracio´n). Reciente-mente se ha descubierto que el material esencialque favorece esta formacio´n son vidrios del tipoNa2O-CaO-SiO2. Esto es debido a que dicho ma-terial intercambia Na+ o iones Ca2+ por proto-nes del ﬂuido circundante, lo que da lugar al es-23 ES 2 161 143 B1 4tablecimiento de grupos Si-OH, que inducen lanucleacio´n del hidroxiapatito. Los iones Na+ yCa2+ aceleran tambie´n la nucleacio´n del hidro-xiapatito incrementando el producto de actividadio´nico (T. Kokubo Novel bioactive materials Ana-les de Quimica Int. 93 S49-S55 (1997)).Aqu´ı radica el intere´s de este tipo de materia-les como sustrato y basa´ndose en esta propiedadde las matrices sil´ıceas, se ha sintetizado hidroxia-patito por difusio´n en un gel de s´ılice de pH supe-rior a 10, obteniendo un nuevo material cera´micodespue´s del secado, Existen materiales que, aun-que presentan similaridades en la composicio´n ﬁ-nal con el material objeto de la presente invencio´nporque son una mezcla de similares componentes,el procedimiento de obtencio´n es diferente, comoen el caso de la patente. EP0353476, porque dis-persan cristales de o´xido de silicio, entre otroso´xidos, en una matriz de fosfatos ca´lcicos. En elprocedimiento objeto de la presente invencio´n loscristales de hidroxiapatito puro se forman poste-riormente en una matriz de s´ılice. En la patenteEP-0534873 es necesario un tratamiento te´rmicoprevio a la mezcla de dos matrices, una fosfa´tica yotra sil´ıcea, en solucio´n, para obtener un gel, queposteriormente sufre otro tratamiento te´rmico,siendo la composicio´n del material resultante in-determinada.Explicacio´n de la invencio´nEl objeto de la presente invencio´n es un ma-terial so´lido cera´mico de alta biocompatibilidadque esta´ formado por hidroxiapatito que se sinte-tiza por difusio´n de iones calcio en una disolucio´nacidiﬁcada de silicato so´dico a pH superiores a 10.Como compuesto para aportar iones calcio seutiliza en general una sal ca´lcica y en particularcloruro ca´lcico. El agente acidiﬁcante de la di-solucio´n de silicato so´dico es a´cido fosfo´rico queaporta el fo´sforo necesario para la formacio´n delhidroxiapatito y mediante el cual se ajusta el pHde la disolucio´n de silicato so´dico a un pH com-prendido entre 10 y 12.Constituye asimismo otro objeto de la pre-sente invencio´n un procedimiento de preparacio´nde dicho material so´lido cera´mico de alta bio-compatibilidad formado por hidroxiapatito queconsta de las siguientes etapas:a) preparacio´n de una matriz alcalina formadapor una disolucio´n de silicato so´dico al 25%en agua y acidiﬁcacio´n de dicha disolucio´npor adicio´n de a´cido fosfo´rico 1,2M hastaconseguir un pH comprendido entre 10 y 12.b) Difusio´n de iones calcio a trave´s de la ma-triz alcalina preparada en la etapa anteriormediante adicio´n de una sal ca´lcica y for-macio´n del hidroxiapatito durante un pe-riodo superior a 3 d´ıas.c) Secado del material formado en una estufa auna temperatura superior a 30◦C y durantema´s de 8 horas.El material as´ı obtenido puede ser utilizado enimplantes o´seos y en pro´tesis dentales.Descripcio´n detallada de la invencio´nEl objeto de la presente invencio´n es un mate-rial so´lido cera´mico de alta biocompatibilidad y su5101520253035404550556065procedimiento de preparacio´n. El material obte-nido presenta una alta biocompatibilidad debidofundamentalmente a su semejanza con el huesonatural que es un nanocomposite formado poruna fraccio´n mineral y orga´nica lo cual le conﬁereresistencia meca´nica. En el material objeto de lapresente invencio´n, la fase fosfa´tica de la cera´micaque es hidroxiapatito puro nanome´trico, presentacristales prisma´ticos de una dimensio´n ma´ximade entre 30 y 3000 A˚ y anchura entre 10 y 30 A˚,y se encuentran embebidos en una matriz sil´ıceaque lo refuerza.El procedimiento de s´ıntesis de este materialso´lido cera´mico de alta biocompatibilidad se llevaa cabo en tres etapas:1) Preparacio´n del gel de s´ılice de pH superiora 10La preparacio´n del gel de s´ılice se realizaa partir de una disolucio´n comercial de silicatoso´dico (Aldrich, 27% SiO2, 14% NaOH, densi-dad 1.390) y agua desionizada (mili-Q), en mate-rial volume´trico de polipropileno, hasta obteneruna disolucio´n con una densidad de 1.06 g/cm3 ypH=11.80 que corresponde a una disolucio´n de si-licato so´dico al 25% en volumen. Posteriormentela disolucio´n se agita durante una hora. El gelse forma por la polimerizacio´n del a´cido mono-sil´ıcico, que se consigue acidiﬁcando la disolucio´nde silicato so´dico. Para ello se utiliza una diso-lucio´n de a´cido fosfo´rico (H3PO4) 1.2 M. De lacantidad que se an˜ada de e´sta, va a depender elpH ﬁnal del gel. Para que los pHs de los gelessean lo ma´s reproducibles posibles, siempre se hi-cieron con disoluciones de silicato so´dico recie´npreparadas, ya que pueden darse variaciones enel pH de la disolucio´n al permanecer en contactocon el CO2 atmosfe´rico, porque se carbonata conla consiguiente elevacio´n del pH. La temperaturaa la que se llevaron a cabo los experimentos fue20 (±2◦C). Todas las disoluciones se prepararoncon agua de calidad mili-Q.2) Difusio´n del io´n calcio a trave´s de la matrizalcalinaUna vez preparado el gel, de un pH superior a10, se vierte una disolucio´n de CaCl2 sobre el gelpara que tenga lugar la difusio´n de los iones Ca2+y entonces tiene lugar la formacio´n del hidroxia-patito al ponerse en contacto los iones PO3−4 yOH− presentes en el gel. Este proceso necesitaun periodo superior a 3 d´ıas para que tenga lu-gar.3) Secado del materialPosteriormente se lleva a cabo la extraccio´ndel material y se introduce en una estufa con tem-peratura superior a 30◦C durante ma´s de 8 horas,obtenie´ndose el material cera´mico.Ejemplo de realizacio´n de la invencio´nSe mezclaron 2 ml de la disolucio´n de sili-cato so´dico preparada y 0.58 ml de disolucio´n deH3PO4 1.2 M y tras agitar la mezcla, se vertieronen tubos de vidrio de 10 cm de largo y 1 cm dedia´metro externo, ra´pidamente, antes de geliﬁcar,y se dejaron en reposo para que tuviera lugar lapolimerizacio´n. El tiempo de polimerizacio´n es demenos de cinco minutos. Con un pH- metro Sen-tron 1001 se mide el valor del pH, que correspondea un valor de 11.3, y a continuacio´n se vierte en el35 ES 2 161 143 B1 6tubo una disolucio´n de 2.58 ml de cloruro ca´lcico(CaCl2) 1 M. El tiempo de duracio´n de la s´ıntesises superior a 3 d´ıas. A continuacio´n, para ex-traer el material se secciona el tubo de vidrio yse extrae el material sintetizado, compuesto porel precipitado embebido en la masa de gel. Pos-teriormente se procede al lavado del material me-diante ﬁltracio´n a vac´ıo y ma´s tarde se introduceen la estufa a ma´s de 30◦C para secarlo durantema´s de 8 horas.Caracterizacio´n de las muestras- Difraccio´n de rayos X y espectroscop´ıa infra-rrojaMediante difraccio´n de rayos X se comprobo´que las l´ıneas del espectro corresponden a lasl´ıneas ma´s importantes del hidroxiapatito. No seobservaron l´ıneas correspondientes a la s´ılice yaque es amorfa. El espectro de infrarrojo tambie´nproporciono´ informacio´n sobre la composicio´n de5101520253035404550556065las muestras y en este caso se detecto´ la presenciade hidroxiapatito estequiome´trico con la presen-cia de s´ılice.- Microscop´ıa electro´nica de transmisio´n dealta resolucio´nCon esta te´cnica fue posible visualizar los cris-tales separados de la matriz sil´ıcea. Para prepararla muestra para esta te´cnica fue necesario disper-sarla, ﬁnamente molida en etanol y tomar unagota de esta suspensio´n y colocarla en una reji-lla, evaporando el etanol antes de introducir lamuestra en el microscopio. Los cristales de hidro-xiapatito son prisma´ticos y de un taman˜o mediode 30 y 3000 A˚ y anchura entre 10 y 30 A˚. Elresto de la muestra esta´ formado por una masaamorfa que corresponde a la s´ılice, de la que so-bresalen cristales de hidroxiapatito que no se handisgregado de la masa sil´ıcea.47 ES 2 161 143 B1 8REIVINDICACIONES1. Material so´lido cera´mico de alta biocompa-tibilidad caracterizado porque esta´ formado porhidroxiapatito que se sintetiza por difusio´n de io-nes calcio en una disolucio´n acidiﬁcada de silicatoso´dico a pH superiores a 10.2. Material so´lido cera´mico de alta biocom-patibilidad segu´n la reivindicacio´n 1, caracteri-zado porque se utiliza una sal ca´lcica para apor-tar iones calcio.3. Material so´lido cera´mico de alta biocom-patibilidad segu´n la reivindicacio´n 2, caracteri-zado porque la sal ca´lcica utilizada para aportariones calcio es cloruro ca´lcico.4. Material so´lido cera´mico de alta biocompa-tibilidad segu´n las reivindicaciones 1 a 3, carac-terizado porque se utiliza a´cido fosfo´rico comoagente acidiﬁcante de la disolucio´n de silicatoso´dico.5. Material so´lido cera´mico de alta biocompa-tibilidad segu´n las reivindicaciones 1-4, caracte-rizado porque la disolucio´n de silicato so´dico seajusta a un pH comprendido entre 10 y 12.6. Procedimiento de preparacio´n de un mate-rial so´lido cera´mico de alta biocompatibilidad for-mado por hidroxiapatito caracterizado porquecomprende las etapas de:5101520253035404550556065a) preparacio´n de una matriz alcalina formadapor una disolucio´n de silicato so´dico al 25%en agua y acidiﬁcacio´n de dicha disolucio´npor adicio´n de a´cido fosfo´rico 1,2M hastaconseguir un pH comprendido entre 10 y 12.b) Difusio´n de iones calcio a trave´s de la ma-triz alcalina preparada en la etapa anteriormediante adicio´n de una sal ca´lcica y for-macio´n del hidroxiapatito durante un pe-riodo superior a 3 d´ıas.c) Secado del material formado en una estufa auna temperatura superior a 30◦C y durantema´s de 8 horas.7. Procedimiento de preparacio´n de un mate-rial so´lido cera´mico de alta biocompatibilidad for-mado por hidroxiapatito segu´n la reivindicacio´n6, caracterizado porque la sal ca´lcica utilizadapara aportar iones calcio es cloruro ca´lcico.8. Utilizacio´n del material so´lido cera´mico dealta biocompatibilidad formado por hidroxiapa-tito segu´n las reivindicaciones 1-6 en implanteso´seos.9. Utilizacio´n del material so´lido cera´mico dealta biocompatibilidad formado por hidroxiapa-tito segu´n las reivindicaciones 1-6 en pro´tesis den-tales.5OFICINA ESPAN˜OLADE PATENTES Y MARCASESPAN˜A11 ES 2 161 14321 N.◦ solicitud: 00990129522 Fecha de presentacio´n de la solicitud: 10.06.199932 Fecha de prioridad:INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA51 Int. Cl.7: A61L 27/42DOCUMENTOS RELEVANTESCategor´ıa Documentos citados ReivindicacionesafectadasA KIBALCZYC, W. Growth of Calcium Phosphate Crystals in Silica Gel; 1-9Crystal. Res. & Technol., 1984, 19 (1), pa´ginas 27-32,ISSN 0232-1300. Todo el documento.A EP 534873 A (PACHOUD, C. et al.) 31.03.1993, todo el documento. 1-9Categor´ıa de los documentos citadosX:Y:A:de particular relevanciade particular relevancia combinado con otro/s de lamisma categor´ıareﬂeja el estado de la te´cnicaO:P:E:referido a divulgacio´n no escritapublicado entre la fecha de prioridad y la de presentacio´nde la solicituddocumento anterior, pero publicado despue´s de la fechade presentacio´n de la solicitudEl presente informe ha sido realizado× para todas las reivindicaciones para las reivindicaciones n◦:Fecha de realizacio´n del informe Examinador Pa´gina26.10.2001 N. Vera Gutie´rrez 1/1

Material sólido cerámico de alta biocompatibilidad

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