横川, 正

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氏名
学位の属類
学位記番号
学イil:授勺年月日
学位長与の要件
学位論文名
論文審合委員
【目的】
横川 正
博士(医学)
第3594号
平成1年3月24日
学位規則第4条第 1項該当者
C型慢性肝炎に対するインターフェロンーαおよびグルタチオン併用療法に
関する研究
主食教授黒木哲夫 副主査教授小倉 幕
高1I主査教授木下博明
論文内容の要旨
還品取グルタチオンCGSH)は抗酸化作用を有するとともに生体内で蟻々な細胞機能に関与していること
が知られている。最近， c型慢性肝炎(CHC)患者において末梢血単舷細胞 (p酬のおよび血中のGSH量が健
常人よりも減少しており，インターフェロン(lF約四α抵抗性の患者に対してGSHの前駆体である
N-acetylcysteineを内14投与するとPBMC中のGSH量が増加しIFN-αの効果が増強することが報告されて
いる。これまでCHC患者に対するIFNの有効性は約30%と低く，より有効な治療法の開発が待ち望まれ
ている。木研究ではCHC!害、者に対してGSHの前駆体のN-acetylcysteineではなく， GSHそのものをIFN-
α投与時に静脈内に同時投与しそのおよぼす影響について基礎的.臨床的に検討を行った。
【某礎的検討1
1. !~養液中にGSIIを添加培養したところ， !leLa 53細胞およびCHC患者由来PBMC中のGSH量に有意な上
昇がみられた (P<O.05)。
2. HeLa S3細胞に水癌性口内炎ウイルスを感染培養し，ウイルスの噌殖を検討すると.GSI単独添加で
は明らかな変化はみられなかったが， IFN-α とGSHの併用添加ではウイルス霊はIFN-a単独添加の場
合の70.7%に抑制された (P<O.05)。
:1. CHC患者由来PBMCにIFN-α とGSHを添加培養すると. IFN-α の抗ウイルス効果の指標となる2'，5' 
一oligoadcnYlatesynthetasef.fi件ーがIFN-.a単独の場合の1.8倍に上昇した (Pく0.05)。この時のIFN-
αレセプタ一室長白量および:m-RNA量には増加が認められなかった。
【臨床的検討】
1.健常人 (n=15)と未治療のCHC患者 (n=23)でPBMC中GSH量を検討したが，各々1.28土O.55nmo!csl
10、ells，1. 59土O.，12nmo 1 cs/l0吋ce1sと有，色、な差は認めなかった。
2.1 FNα 単独投与群 (n-::15)では投与開始6時間後のPBMC中GSH景は投与前値の60.9%に減少したが
(pく0.05)， 24時間後にはほぼ而パ'1(までや1復した。 IFN-αおよびGSHfJ!:m投与群 (n=17)ではこの減
少はみられず，単独投句群と併用投与群でPBMC巾のGSlの動態に有，gな若が認められた。 (P<O.01)。
1週間毎の定期採血では向叫に差民は認めなかった。
aAlaninc aminotransfcrasefi直正常化かっhepat i t i s C v i rus RKAI~性化半は，投与終了時点で-併用群
9/13 (69%) f.9止単独昨1/l1(29%)伊1)と，前者において有意にi高率であった (Pくo.05) .)しかし，併
-21!J 
用群においても投与終了後に丙発が見られ，終了後12週の時点、では両群に業は認めなくなった。
【考案】
GSHを添加培養することにより細胞内GSH量が増加し.それに伴いIFN-αの抗ウイルス効果が増強される
ことが基礎的検討より明らかとなった。その抗ウイルス効果の増強はGSHの2'，5''01 igoadcnylatc 
synthetaseの誘導によるものであり， IFN-α レセプターにおよぼす影響ではないものと思われるじ
CIIC忠者において， IFN-α投与 6時間後に起こるPBMC中GSH'j量の減少は， GSHの静脈内投与にて補え
ることが明らかとなった。 IFN-α とGSH併用療法では治療終f時は良好な成績であったが，投与終了12
週後にIFN-α単独投与群と差がなくなった。今後治療終了時の良好な成績を持続させるために，投与
GSIIの増量や投与期間の延長などの工夫がさらに必要であると考えられた。本研究よりGSHはIFN-αの
抗ウイルス効果増強作用を有し，そして本療法は今後， CHC患者の有用な治掛法の 1つとなり得るロI能
性があることが示唆された。
論文審査の結果の要旨
還冗塑グルタチオン(GSH)は抗酸化剤として員変化還元反応を通じ様々な細胞機能に関守しており，欧米
ではそのま前駆体であるN-acetylcysteineがインターフエロン(IFN)一αの抗ウイルス効果を増強すること
が報古ーされている。我が国ではC型慢性肝炎(CHC)は慢性肝炎の大部分を占めているが，その治療薬とし
てのIFNの台効性は約30%と低く，より台-効な治療法の開発が待ち望まれている。
本論文はCHCに対して前駆体のN-acctylcystcineではなく， GSHそのものをIFN-α と併用投与しそのおよ
ぼす影響について基礎的，臨床的に検討を行ったものである。基礎的には，培養細胞であるHeLaS3細
胞を聞い，細胞中GSII量，プラーク法による感染価を測定した。また， CIIC患者由来構養末梢山単核細
胞 (PBMC)を用い，細胞中GSH量， 1 FN-α の抗ウイルス効果の指標となる2'，5'ー oligoadenylatc
synthetase活性， IFN-α レセプターを測定した。結県としては，培養液中にGSIIを添加培養することに
より， HcLa S3細胞およびPBMC中のGSII量に有意な上封がみられ，7]<.癌件ー口内炎ウイルスを感染させた
HeLa S3細胞の培義上清中のウイルス量は， GSH単独添加では明らかな変化はみられなかったが， IFN-
αとGSHの併用添加ではIFN'α 単独添加の倍の70.7%に有志に抑制された。 PBMCにIFN-α とGSHを添加
培養すると. 2・，町、oligoadenYlatesynthetase活性がIFN-α単独の場合の1.8倍に合意に上昇ーした。
この時のIFN-α レセプター蛋白単および町一RNA量には増加が認められなかった。臨床的には，健常人15
例と未治棋のCHC1患者23f9iJでPB'IC中GSH雫を検討したが有怠な差は認めなかった。 CIIC愚者32例をIFN-
α単独投与群15例. IFN-αおよびGSH併剤投与群17例に分け， PHMC中GSII量の測定， if燥効果について
検討を行った。結果としては， PBMC中GSH索は単独群では投与開始 6時間後の値が投与所j値の60，9%に
有意に減少したが， 24時間後にはほぼ前値まで回復した。併用計で-は単独群でみられた段与開始6時間後
の減少が白-意にI~日 lトーされていた。投与開始 1 週間以降は両群に差興は認められず.ともに投与前値とほぼ
同じであったoAlaninc aminotransferase伊，正常化かっhcpatitisC virus R~A陰性化率は，投与終了
時点で単独群4/14(29%)例.併用群9/13(69%)例と，後者において有意に高率であったυ しかしなが
ら，併用群においても投与終了後に再発がみられ，終了後12週の時点では両群に需は認めなくなったの
木論文よりGSllt受勺により細胞内GSH量が附加し，それにイ干し、rFN-αの抗ウイルス効果かli':強するこ
とが明らかとなった。そして，木併用療法は今後.CHC患者の有用な治維法の lつとなり得る可能性が
あることが示唆された。よって者者は博士(医学)の学位を授与されるに柿するものと判定されたυ
-250-


C型慢性肝炎に対するインターフェロン-αおよびグルタチオン併用療法に関する研究

http://dlisv03.media.osaka-cu.ac.jp/infolib/user_contents/youshi/3594.pdf

C型慢性肝炎に対するインターフェロン-αおよびグルタチオン併用療法に関する研究

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