王, 燕慶

Osaka City University Repository

氏名 王 燕慶
学位の種類 博 士(医学)
学位記番号
学位授与年月日
学位授与の要件
学位論文名
論文審査委員
第 3938号
平成13年3月23日
学位規則第4条第 11頁該明者
Inhibition of hepatic stel late cell proliferation and activation 
by the semisynthetic analogue of fumagi I I in TNP-470 
(フマジリン誘導体TNP-470によるラット肝星細胞増殖および活性化の
制御)
主査教授
副主査教授
平川弘聖
木ト博明
副主査教授福島昭治
論文内容の要旨
〔目的〕肝障害に際して肝星細胞は活性化、増殖を経て多量の細胞外基質を産生し、その結果肝線維化を
もたらす。それゆえ、肝皐細胞の活性化、増荊を抑制することは肝線維化の冶療にとって重要である。今
回、血管新生阻害剤として知られるTNP-470による抑制効果を四塩化炭素及びトニトロソジメチルアミ
ン (DMN)による肝線維化ラットモデルならびに培養細胞系を用いて検討した。
〔方法)Wistar系雄ラットに四塩化炭系 (lml/kg.体重)を遇2回皮下に 7、9週間、あるいは DMN(10 
ml/kg'体重)を週31!:!l腹腔内に4週間沌射した。肝組織切片を免疫染色し、陽性細胞数をカウントした。
培養実験はコラーゲナーゼとプロナーゼのかん流により分離した星細胞をPDGF-BB添加あるいは非添加
の10%FBS-DMEMで培養し、 TNP-470(lOOOng/ml)を加えて免疫染色ならびに生化学的分析を行った。
〔結果〕目指化炭素並びにDMNlこよ肝線維化において、 TNP-470投与により線維化領域は小さくなった。ま
た活件化里細胞 (=αSMA陽件細胞)やBrdUを取り込んだ間質細胞の数は合ー意に減少した。 ls.養星数の
αSMAの発現ならひ、BrdUの取り込みは、 PDGド-BBの存在の有無によらず、 TNP-470の添加により有意に
減少した。またTNP-470は肝星細胞のcycli n D 1.D2およびEの発現を抑制した。さらに αSMA及びPDGP-
reccptorの発現も抑制した。以上の結果により、 TNP-470は細胞刷期引をブロックすることによって星
細胞の増殖を抑制することが示唆され、また肝星細胞の活性化を押さえることが示された。
〔結論)np-470は細胞周期G-Iをプロックすることによって肝星細胞の剤殖、活性化を抑制することによ
って肝線維化を遅延させることが不された。
論文審査の結果の要旨
肝障害に際して肝星細胞は活'開化、培殖を経で多量の細胞外基質を産生し、その結果肝線維化をもたら
すとされる。それゆえ、肝星細胞の活性化、増殖を抑制することは肝線維化の治療の，っとして考えられ
る。本研究では血管新生阻害剤として知られるT附-470による抑制効果を四塩化炭素及びN-ニトロソジ
メチルアミン (DMN)によるIJf線維化ラットモデルならびに培養肝星細胞系を用いて検討している。 Wistar
系雄ラットを用いて四塩化炭素(1 ml/kg .体電)を週2回皮下に 7、9週間、あるいはDMN(lOml/kg .体
重)を週3副腹腔内に4週間注射した。肝組織切片をデスミン、 α-SMAおよひtBrdUの抗体を用いて免疫染
色し、陽性細胞数をカウントししている。 invitroの検討では分離星細胞をPDGF-BB添加あるいは非添
加のlO%FBS-DMEMで48、60、72時間に培養し、 TNP-470(0. 1. 10， 1000ng/ml)を加えて免疫染色ならびに
-321-
生化学的分析をおこなっている。その結果、四様化炭素並びにDMNによ肝線維化はTNP-470投与により線W-
化の卿制がみられ、また活性化星細胞 (=αSMA陽性細胞)やBrdUを取り込んだ間質細胞数は有意に減
少した。培養単数の αSMAの発現ならび~BrdUの取り込みは、 PDGl'-胞の存在の有無によらず、 TNP-470
の添加により有意に減少した。またTNP-470は肝車細胞のcycI inDl， 02およびEの発現を抑制した。さらに
αSMA及びPDGF-receptorの発現も抑制した。以上の成績は、 TNP-470が細胞周期Glをブロックするこ
とによって星細胞の増殖を抑制することを示唆したものであり、また肝星細胞の活性化を押さえることが
示されている。
本論文は、肝障害時に肝星細胞が増殖、活性化されて肝線維化の原因となる課程において、 TNP-470
が肝星細胞の増殖、活性化を抑制して肝線維化を遅延させることを示したもので、肝線維化を抑制するこ
とで、その治療に寄与するものと考えられる。よって、著者は博士(医学)の学位を授与されるに備する
ものと判定された。
-322 


フマジリン誘導体TNP-470によるラット肝星細胞増殖および活性化の制御

http://dlisv03.media.osaka-cu.ac.jp/infolib/user_contents/youshi/3938.pdf

フマジリン誘導体TNP-470によるラット肝星細胞増殖および活性化の制御

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Osaka City University Repository