金原, 功

Osaka City University Repository

氏 名 金 原   功 
学 位 の 種 類 博   士（医  学） 
学 位 記 番 号 第4894号 
学位授与年月日 平成18年３月24日 
学位授与の要件 学位規則第４条第２項該当者 
学 位 論 文 名 Caspase-8 is scarcely silenced and its activity is well correlate with 
 the anticancer effect of tumor necrosis factor-related  
 apoptosis-inducing ligand in gastric cancer cells 
 (Caspase-8蛋白は胃癌細胞株において正常に発現し、その活性はTRAIL 
 の殺細胞効果と相関している) 
論文審査委員 主査 教 授 平 川 弘 聖   副査 教 授 荒 川 哲 男 
 副査 教 授 山 根 英 雄 
 
 
論 文 内 容 の 要 旨 
【目的】TRAILは特異的レセプタ （ーDR4、DR5）に結合してcaspase-8蛋白を活性化し、さらに下流のcaspase-3
蛋白を活性化して癌細胞をapoptosisに導くが、正常細胞ではdecoyレセプターが存在してapoptosisを免れ
るとされる。TRAILの胃癌治療への応用を目的として、胃癌細胞におけるcaspase-8蛋白発現状態と、caspase-8
活性によるTRAILの効果予測能について検討した。 
【方法】10種の胃癌細胞株を用いて検討を行った。TRAILの殺細胞効果は、500 ng/mlの濃度で24時間作用さ
せ、MTT法にて測定した。caspase-8遺伝子promtor領域のメチル化はMethylation-Specific PCRにより判定
した。TRAIL処理によるcaspase-8、-3蛋白活性の変化をWestern blottingにより測定した。 
【結果】多くの神経芽腫や小細胞肺癌などで caspase-3蛋白が発現しない機序とされる caspase-8遺伝子
promtor領域のメチル化は、検討した胃癌細胞株では 1つの細胞株を除いて認めなかった。TRAIL処理前の
caspase-8、-3蛋白発現量とTRAILの殺細胞効果に相関は認めなかった。TRAIL処理によるcaspase-8蛋白活性
化とTRAILの殺細胞効果の間に強い正の相関を認めた (r=0.777、p=0.006)。Caspase-3蛋白活性化については
同様の相関傾向を認めたが、有意ではなかった (r=0.544、p=0.1067)。 
【結論】ほとんどの胃癌細胞株において caspase-8蛋白は正常に発現しており、また、TRAILの殺細胞効果は
caspase-8蛋白活性化とよく相関したことから、TRAIL処理後のcaspase-8活性の変化はTRAILの治療効果の指
標となることが示唆された。 
 
論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨 
TRAILは特異的レセプター（DR4、DR5）に結合してcaspase-8蛋白を活性化し、さらに下流の caspase-3蛋
白を活性化して癌細胞をapoptosisに導くが、正常細胞ではdecoyレセプターが存在してapoptosisを免れる
とされる。本研究は、TRAILの胃癌治療への応用を目的として検討したものである。 
方法は10種の胃癌細胞株を用い、TRAILの殺細胞効果は、500 ng/mlの濃度で24時間作用させ、MTT法にて
測定している。caspase-8遺伝子 promotor領域のメチル化は methylation-specific PCRにより判定、TRAIL
処理によるcaspase-8およびcaspase-3蛋白活性の変化をWestern blottingにより測定している。 
その結果、caspase-3蛋白が発現しない機序とされるcaspase-8遺伝子promotor領域のメチル化は、検討さ
れた胃癌細胞株では1つの細胞株を除いて認められなかった。TRAIL処理前のcaspase-8、caspase-3蛋白発現
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 －363－
量とTRAILの殺細胞効果に相関は認められなかった。TRAIL処理によるcaspase-8蛋白活性化とTRAILの殺細
胞効果の間に強い正の相関を認めた (r=0.777、p=0.006)。Caspase-3蛋白活性化についても同様の相関傾向を
認めた(r=0.544、p=0.1067)。すなわち、ほとんどの胃癌細胞株においてcaspase-8蛋白は正常に発現しており、
TRAILの殺細胞効果はcaspase-8蛋白活性化とよく相関したことから、TRAIL処理後のcaspase-8活性の変化は
TRAILの治療効果の指標となることが示唆された。 
本論文は，胃癌治療の分子標的薬になりうるTRAILの効果が caspase-8蛋白活性の変化から予測できる可能
性を示唆したものであり、TRAIL療法が胃癌治療の新展開に寄与するものと考えられる。よって，著者は博士
（医学）の学位を授与されるに値するものと判定された。 


Caspase-8蛋白は胃癌細胞株において正常に発現し、その活性はTRAILの殺細胞効果と相関している

http://dlisv03.media.osaka-cu.ac.jp/infolib/user_contents/youshi/4894.pdf

Caspase-8蛋白は胃癌細胞株において正常に発現し、その活性はTRAILの殺細胞効果と相関している

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