麻生, 和良

Osaka City University Repository

 
 
氏     名   麻生 和良 
学 位 の 種 類   博士（医学） 
学 位 記 番 号   第 5576 号  
学位授与年月日   平成 22 年 3 月 31 日  
学位授与の要件   学位規則第 4条第 1項 
学 位 論 文 名   Spectrum of Glutamate Dehydrogenase Mutations in Japanese Patients with 
 Congenital Hyperinsulinism and Hyperammonemia Syndrome 
          （高インスリン高アンモニア血症の日本人症例におけるグルタミン酸脱水素酵
素遺伝子変異スペクトラム） 
論文審査委員   主 査 教 授 新宅 治夫     副 査 教 授 稲葉 雅章 
          副 査 教 授 河田 則文  
 
 
論 文 内 容 の 要 旨 
【背景】高インスリン高アンモニア血症の原因として、1998 年 Stanley らによって、グルタミン酸
脱水素酵素(以下 GDH)の遺伝子異常が報告されている。GDH 酵素への GTP の抑制制御が失われるため
に GDH 活性の上昇をきたし、同酵素の gain of function により発症する。その後、新たな遺伝子変
異も同定され、現在では遺伝子異常は、GDH タンパク上の GTP 結合部位、アンテナ様部位、蝶番部位
の 3 つの部位に認められている。【方法】EB ウイルスを用いて、5 人の患者およびコントロールのリ
ンパ芽球細胞を確立し、GDH 酵素活性の測定と、分子遺伝学的解析を行った。また、遺伝子変異の GDH
活性に与える影響について検討するために、変異 GDH の cDNA を COS 細胞に導入し、GTP の GDH 活性
抑制効果を検討した。【結果】すべての患者において、低血糖によるけいれんや意識の低下を認め、
持続的な高アンモニア血症を伴っていた。リンパ芽球における GDH 活性の測定では、すべての患者お
よびコントロールで同程度の基礎GDH活性を示した。遺伝子変異については、患者1においてI444M 、
患者 2，3，4において H262Y、患者 5において S217C 変異を認めた。すべての変異はヘテロ接合体で
あった。患者 3，4は父子であった。また、COS 細胞を用いた発現解析にて、I444M、H262Y の変異が、
GTP による GDH の活性抑制の低下が認められ、本疾患の原因となる変異であることが確認された。【考
察】今回の解析では、I444M、H262Y、S217C の 3 種類の変異が同定された。そのうち、I444M は新規
変異であった。これまで日本では、17 例(男児 10 例、女児 7 例)が報告されている。GTP 結合部位の
変異が 8人、アンテナ様部位の変異が 2人、蝶番部位の変異が 7人であった。遺伝子変異と表現型の
関連については、未だ不明である、しかし、G446D 変異は、生後早期の発症がみられ、膵亜全摘術を
要する割合が高い。また GTP による half-maximal inhibitory concentration は高値であることなど
から、G446D 変異は重篤な症状と関連している可能性が考えられた。 
 
論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨 
高インスリン高アンモニア血症の原因として、1998 年 Stanley らによって、グルタミン酸脱水素
酵素(以下 GDH)の遺伝子異常が報告されている。GDH 酵素への GTP の抑制制御が失われるために GDH
活性の上昇をきたし、同酵素の gain of function により発症する。その後、新たな遺伝子変異も同
定され、現在では遺伝子異常は、GDH タンパク上の GTP 結合部位、アンテナ様部位、蝶番部位の 3つ
の部位に認められている。 
 EB ウイルスを用いて、5人の患者およびコントロールのリンパ芽球細胞を確立し、GDH 酵素活性の
測定と、分子遺伝学的解析を行った。また、遺伝子変異の GDH 活性に与える影響について検討するた
めに、変異 GDH の cDNA を COS 細胞に導入し、GTP の GDH 活性抑制効果を検討した。 
 すべての患者において、低血糖によるけいれんや意識の低下を認め、持続的な高アンモニア血症を
伴っていた。リンパ芽球における GDH 活性の測定では、すべての患者およびコントロールで同程度の
基礎 GDH 活性を示した。遺伝子変異については、患者 1において I444M 、患者 2，3，4において H262Y、
患者 5において S217C 変異を認めた。すべての変異はヘテロ接合体であった。患者 3，4は父子であ
った。また、COS 細胞を用いた発現解析にて、I444M、H262Y の変異が、GTP による GDH の活性抑制の
低下が認められ、本疾患の原因となる変異であることが確認された。 
 今回の解析では、I444M、H262Y、S217C の 3 種類の変異が同定された。そのうち、I444M は新規変
異であった。これまで日本では、17 例(男児 10 例、女児 7例)が報告されている。GTP 結合部位の変
異が 8人、アンテナ様部位の変異が 2人、蝶番部位の変異が 7人であった。遺伝子変異と表現型の関
連については未だ不明であるが、G446D 変異は、生後早期の発症がみられ、膵亜全摘術を要する割合
が高い。また GTP による half-maximal inhibitory concentration は高値であることなどから、G446D
変異は重篤な症状と関連している可能性が考えられた。 
 この研究の成績は、GDH の遺伝子異常と酵素活性の関係を明らかにしたものであり、高インスリン
高アンモニア血症の病因病態解明の一助となることから、著者は博士（医学）の学位を授与されるに
値するものと判定した。 
 
 


高インスリン高アンモニア血症の日本人症例におけるグルタミン酸脱水素酵素遺伝子変異スペクトラム

http://dlisv03.media.osaka-cu.ac.jp/infolib/user_contents/youshi/5576.pdf

高インスリン高アンモニア血症の日本人症例におけるグルタミン酸脱水素酵素遺伝子変異スペクトラム

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