神藤, 理

Osaka City University Repository

 
 
氏     名   神藤 理 
学 位 の 種 類   博士（医学） 
学 位 記 番 号   第 5559 号   
学位授与年月日   平成 22 年 9 月 30 日  
学位授与の要件   学位規則第 4条第 2項  
学 位 論 文 名   Inhibitory Effect of a TGFβ Receptor Type-I Inhibitor, Ki26894, on Invasiveness 
of Scirrhous Gastric Cancer Cells 
          （TGF-β1 型受容体阻害剤（Ki26894）によるスキルス胃癌細胞の浸潤能抑制効
          果） 
論文審査委員   主 査 教 授 平川 弘聖    副 査 教 授 荒川 哲男   
          副 査 教 授 鰐渕 英機  
 
 
論 文 内 容 の 要 旨 
【目的】TGF-βは種々の癌細胞の浸潤・転移を促進する。胃癌のなかでも高頻度に転移をきたすスキ
ルス胃癌細胞には、TGF-βがその浸潤・転移機序に深く関与していると推察される。今回、TGF-βシ
グナルがスキルス胃癌細胞の浸潤能におよぼす効果、および TGF-β受容体阻害剤による浸潤能抑制
効果を検討した。 
【方法】スキルス胃癌細胞株として OCUM-2MLN および OCUM-12、非スキルス胃癌細胞株として MKN45
および MKN74 を用いた。TGF-β受容体 I型阻害剤は Ki26894 を用いた。これらの細胞株における TGF-
β受容体やリン酸化 Smad2 の発現を免疫組織学的に検討した。さらに、TGF-βや Ki26894 が胃癌細胞
における運動能、浸潤能、上皮形質転換、シグナル伝達におよぼす影響を検討した。 
【結果】スキルス胃癌細胞は非スキルス胃癌細胞に比し TGF-β受容体やリン酸化 Smad2 が高発現し
ていた。TGF-βはスキルス胃癌細胞の運動能や浸潤能を有意に亢進させた。TGF-βはスキルス胃癌細
胞の上皮形質転換を促し、細胞間接着に関する E-cadherin、ZO-2 の低下、細胞運動に関する RhoA
やリン酸化ミオシンの増加を認めた。Ki26894 はこれらを有意に抑制した。一方、非スキルス胃癌細
胞は TGF-βや Ki26894 の影響を受けなかった。 
【結語】TGF-βはスキルス胃癌細胞の浸潤促進に関与している。TGF-β1 型受容体阻害剤（Ki26894）
はスキルス胃癌転移の分子標的治療剤として有用であることが示唆された。 
 
論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨 
TGF-βは種々の癌細胞の浸潤・転移を促進する。胃癌のなかでも高頻度に転移をきたすスキルス胃
癌細胞には、TGF-βがその浸潤・転移機序に深く関与していると推察される。本研究は、TGF-βシグ
ナルがスキルス胃癌細胞の浸潤能におよぼす効果、および TGF-β受容体阻害剤による浸潤能抑制効
果を検討している。 
方法はスキルス胃癌細胞株として OCUM-2MLN および OCUM-12、非スキルス胃癌細胞株として MKN45
および MKN74 を用いた。TGF-β受容体 I型阻害剤は Ki26894 を用い、これらの細胞株における TGF-
β受容体やリン酸化 Smad2 の発現を免疫組織学的に検討し、さらに、TGF-βや Ki26894 が胃癌細胞に
おける運動能、浸潤能、上皮形質転換、シグナル伝達におよぼす影響を検討している。 
その結果、スキルス胃癌細胞は非スキルス胃癌細胞に比し TGF-β受容体やリン酸化 Smad2 が高発
現していた。TGF-βはスキルス胃癌細胞の運動能や浸潤能を有意に亢進させた。TGF-βはスキルス胃
癌細胞の上皮形質転換を促し、細胞間接着に関する E-cadherin、ZO-2 発現を低下させ、細胞運動に
関する RhoA やリン酸化ミオシン発現を促進させた。そして Ki26894 はこれらを有意に抑制した。一
方、非スキルス胃癌細胞は TGF-βや Ki26894 の影響を受けなかった。 
以上の結果より、TGF-βはスキルス胃癌細胞の浸潤促進に関与し、TGF-β受容体 I型阻害剤
（Ki26894）はスキルス胃癌転移の分子標的治療剤として有用であることが示唆された。 
 
本論文は、TGF-βがスキルス胃癌細胞のシグナル伝達を促し、細胞運動・浸潤を亢進させることを
証明し、また、TGF-β受容体 I型阻害剤を使用することにより、その活動を阻害することも証明して
いる。これらの成果は、TGF-β受容体 I型阻害剤が胃癌の分子標的治療の一つとして臨床応用できる
可能性を示唆するものであり、スキルス胃癌の新たな治療法開発に寄与するものと考えられる。よっ
て、本研究は博士（医学）の学位を授与されるに値するものと判定された。 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


TGF-β1型受容体阻害剤(Ki26894)によるスキルス胃癌細胞の浸潤能抑制効果

http://dlisv03.media.osaka-cu.ac.jp/infolib/user_contents/youshi/5559.pdf

TGF-β1型受容体阻害剤(Ki26894)によるスキルス胃癌細胞の浸潤能抑制効果

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