Aneurizma abdominalne aorte (AAA) je nepovratno, lokalizirano proširenje infrarenalne aorte koje u veüini (oko 80%) sluþajeva sadrži intraluminalni tromb (ILT). Ovdje predstavljen je prvi model rasta i restrukturiranja aneurizme abdominalne aorte koji uzima u obzir sveobuhvatni utjecaj intraluminalnog tromba na stijenku aorte: kako s mehaniþkog gledišta (utjecaj tromba na raspodjelu naprezanja unutar stijenke aorte, a time i na proizvodnju i uklanjanje strukturalno bitnih dijelova stijenke aorte), tako i sa biokemijskog (utjecaj proteolitiþki aktivnog intraluminalnog tromba na poveüanje razgradnje komponenti stijenke krvne žile), u nadi da üe to pomoüi boljem razumijevanju patofiziologije aneurizmi. Model üe biti ograniþen na osnosimetriþnu cilindriþnu geometriju

Humphrey, Jay D.

Karšaj, Igor

Virag, Lana

Wilson, John S.

FAMENA Repository

 Peti susret Hrvatskog društva za mehaniku Terme Jezerþica, Donja Stubica, 6.-7. lipnja 2013.     MEĈUDJELOVANJE INTRALUMINALNOG TROMBA I ANEURIZMATIýNE STIJENKE AORTE  Virag, L., Wilson, J. S., Karšaj, I. & Humphrey, J. D.  Sažetak: Aneurizma abdominalne aorte (AAA) je nepovratno, lokalizirano proširenje infrarenalne aorte koje u veüini (oko 80%) sluþajeva sadrži intraluminalni tromb (ILT). Ovdje predstavljen je prvi model rasta i restrukturiranja aneurizme abdominalne aorte koji uzima u obzir sveobuhvatni utjecaj intraluminalnog tromba na stijenku aorte: kako s mehaniþkog gledišta (utjecaj tromba na raspodjelu naprezanja unutar stijenke aorte, a time i na proizvodnju i uklanjanje strukturalno bitnih dijelova stijenke aorte), tako i sa biokemijskog (utjecaj proteolitiþki aktivnog intraluminalnog tromba na poveüanje razgradnje komponenti stijenke krvne žile), u nadi da üe to pomoüi boljem razumijevanju patofiziologije aneurizmi. Model üe biti ograniþen na osnosimetriþnu cilindriþnu geometriju.  Kljuþne rijeþi: Aneurizma abdominalne aorte, intraluminalni tromb, rast i restrukturiranje   1 UVOD  Aneurizma abdominalne aorte (AAA) je kroniþni degenerativni poremeüaj, trajno i nepovratno lokalizirano proširenje aorte i þest uzrok smrti kod starijih osoba. Iako sam proces nastanka AAA nije poznat, poznati su riziþni faktori poput muškog spola, starosne dobi, pušenja, hipertenzije, pluünih bolesti i bolesti krvožilnog sustava. AAA se definira ili kao infrarenalna aorta s promjerom veüim od 30 mm, ili kao 50%-tno proširenje u odnosu na neki bliski presjek. Lijeþenje AAA se svodi na operativni zahvat, a trenutno jedini kriteriji za slanje pacijenta na operaciju je maksimalni promjer aneurizme veüi od 5-5,5 cm i iskustvo lijeþnika. Istraživanja su pokazala da, iako je rizik od rupture zasigurno povezan s maksimalnim promjerom, korištenje samo tog pokazatelja za odluþivanje o odlasku na operaciju ne samo da može dovesti do nepotrebnih operativnih zahvata u sluþaju stabilnih velikih aneurizmi, nego može iskljuþiti neke potrebne (aneurizme promjera manjeg od 5 cm kod kojih je došlo do rupture). Studije su pokazale da u 10-24% sluþajeva aneurizme manje od 5 cm dožive rupturu, ali i da 25-54% aneurizmi veüih od 7,1 cm ne rupturira, [1]  2 METODOLOGIJA  Stijenka aorte se sastoji od tri sloja: intime, medije i adventicije. Svaki od slojeva ima razliþiti udio strukturalno bitnih dijelova koji daju krutost stijenci: kolagena, elastina i glatkih mišiünih stanica. Rodriguez et al. ([9]) su potaknuli istraživanja na podruþju matematiþkog modeliranja rasta, odnosno promjena u masi, i restrukturiranja, tj. promjene mikrostrukture, mekih tkiva. Modeliranje rasta i restrukturiranja (growth and remodeling, G&R) arterija je dobro istraženo. Mi koristimo pristup prema [3], 213 odnosno matematiþki model iz [5] i [6]. Model se temelji na tri osnovne pretpostavke: prvo, elastin, kolagena vlakna i mišiüne stanice se unutar smjese zajedno deformiraju (constrained mixture theory); drugo, mišiüne stanice i kolagena vlakna se kontinuirano obnavljaju, za razliku od elastina koji se nakon roÿenja više ne proizvodi; i treüe, svaki strukturalno bitni dio proizveden u trenutku W  je položen u izvanstatiþnu matricu s poþetnim istezanjem ( )k WG , odnosno homeostatskom vrijednosti naprezanja/deformacije. Masa svakog konstituenta se mijenja u vremenu, ovisno i brzini stvaranja/uklanjanja mase stukrutalno bitnog dijela km  i funkciji uklanjanja (survival function), prema [3]. Primjerice, masa dijela k  u trenutnom trenutku s  opisujemo izrazom:  0( ) (0) ( ) ( )dsk k k k kM s M Q s m q sW W W  ³  ,   (1) gdje je kM  ukupna masa dijela k  (mišiüne stanice, 4 familije kolagenih vlakana), kq  je funkcija uklanjanja, te ( ) ( 0)k kQ s q s  . Anizotropno, Cauchyjevo naprezanje aorte se zadaje kao: active2det( )TW t T Tw  wt F F e eF C,     (2) gdje je F gradijent deformiranja koji povezuje trenutnu konfiguraciju i konfiguraciju neoptereüene smjese, C  je desni Cauchy-Greenov tenzor, activet  je kontraktilnost mišiünih stanica u cirkularnom smjeru, a W  funkcija energije deformiranja izraþunata preko pravila smjesa kao kkW W ¦ . U taj izraz su maseni udjeli pojedinog strukturalnog dijela k  uraþunati u kW , kao u [4]:      (0) ( )0(0) ˆ ˆ( ) ( ) ( ) ( ) ( )d( ) ( )kskk k k k k k kn nk kk kmMW s W s Q s W s q sM s M s WW W W  ³¦ ¦C C. (3) U jednadžbi (3) ˆ kW  oznaþava funkciju specifiþne energije deformiranja za svaki strukturalno bitni dio. U 80% AAA dolazi od ošteüenja endotelnih stanica, zbog þega krv dolazi u dodir s kolagenom i stvara se intraluminalni tromb (ILT), [10; 12], s proteolitiþki aktivnim luminalnim slojem. Za razliku od modeliranja arterija, modeli razvijeni za opisivanje nastanka i razvijanja tromba se odnose samo na privremene krvne ugruške koji nestaju unutar nekoliko sati ili dana i ne bave se njegovim utjecajem na krvnu žilu, nego iskljuþivo zgrušnjavanjem krvi (tj. stvaranjem fibrina, fibrinogenezom), te njegovom razgradnjom pomoüu plazmina (fibrinolizom). Iz tog razloga smo razvili novi matematiþki model temeljen na eksperimentalnim rezultatima koji se mogu pronaüi u literaturi. Model opisuje nastanak i rast intraluminalnog tromba, kao i razvoj njegovih mehaniþkih svojstava i pod osnovnom pretpostavkom da unutarnji promjer, odnosno površina kroz koju teþe krv, ostaje nepromijenjen pod konstantnim vanjskim optereüenjem. Tromb na stijenku ima mehaniþki i biokemijski utjecaj. Inzoli et al. ([4]) prvi su predložili moguünost da ILT može služiti kao mehaniþka zaštita stijenke AAA od prevelikih naprezanja. Da bi izraþunali mehaniþki utjecaj tromba na stijenku, moramo izraþunati koliki dio naprezanja tromb može preuzeti. Naprezanje u trombu je 214 modelirano na sliþan naþin kao i u stijenci. Funkcija energije deformiranja za fibrin se temelji na modelu iz [11]:  211 2 12ˆ ( 3) exp ( 3) 1fkW I k IkP    ª º¬ ¼ .    (4) gdje su P , 1k  i 2k  parametri sliþni naprezanju (mjere se u kPa), dok je 1 tr( )I  C . U intramedijalnom i abluminamom sloju, vlaþnoj þvrstoüi osim fibrina doprinose i produkti degradacije fibrina (FDPs). S obzirom da se gubi vlaknasta struktura, koristimo Neo-Hookeov oblik funkcije energije deformacije:  FDP FDP( )ˆ trFDP nW WP C 1      (5) Za definiranje mehaniþkih svojstava tromba su bitni i eritrociti u luminalnom sloju, odnosno praznine u intramedijalnom i abluminalnom, koji imaju samo tlaþna mehaniþka svojstva. S druge strane, osim što ILT smanjuje maksimalna naprezanja unutar stijenke, on ju i oslabljuje. Naime, u luminalnom sloju se nalaze upalne stanice iz krvi (npr. T-limfociti), dok ostala dva sloja sadrže mnogo manje stanica i molekula. Upalne stanice u luminalnom sloju izluþuju proteolitiþke enzime, matriks metaloproteaze, u latentnom obliku (proMMP). Nakon aktivacije plazminom ti enzimi razgraÿuju kolagen i elastin, što stijenku þini slabijom i podložnom razvoju aneurizme. Osim u luminalnom sloju, upalne stanice se nalaze i u mediji i adventiciji. Naime, aorta je najveüa krvna žila u ljudskom tijelu, te se dijelovi zdrave aorte koji najviše udaljeni od lumena opskrbljuju kisikom pomoüu mreže kapilara koje se zovu vasa vasorum. U sluþaju aneurizme se površina vase vasorum višestruko poveüa, što uz poveüani dotok kisika za posljedicu ima i poveüani broj upalih stanica koje proizvode proMMP ([8]). To znaþi da difuzija proteaza i kisika nije jednosmjerna, veü ima dva izvora (dio tromba najbliži lumenu i dio stijenke najudaljeniji od njega), a njihova važnost se mijenja tijekom vremena. Prema tome, da bi modelirali biokemijski utjecaj tromba, treba definirati raspodjelu proteaza po debljini stijenke. S obzirom da je potrebno samo kvazi-statiþko rješenje difuzijske jednadžbe s dva izvora, pojednostavili smo problem na rješavanje prvog Fickovog zakona  elaselasM D Mtw    wª º¬ ¼       (6) koristeüi dostupne eksperimentalne podatke o radijalnoj distribuciji proteaza iz [2]. Rubni uvjeti su definirani kao raspoloživa koliþina elastaza/kolagenaza u luminalnom sloju, odnosno u adventiciji. Unutar tromba ima elas NN totK M  elastaza (i MMP NN totK M  kolagenaza), gdje je NtotM  ukupna koliþina leukocita (neutrofila), a elasNK  faktor koji opisuje koliko elastaza se proizvodi po jedinici leukocita u vremenskom koraku. Te proteaze se nalaze na radijusu Lr , definiranom na sliþan naþin kao težište: 1( ) ( ) ( )( )NL i iNitotr s M s r sM s ¦ .     (7) 215 Broj leukocita u svakom sloju tromba oznaþavamo sa NiM . Koliþina proteaza na vanjskom radijusu ovisi o površini vase vasorum VVtotA  i ukupnoj koliþini upalnih stanica u stijenci WBCtotM : ( ) ( ) ( ) ( )( , ) ln( ) ( )ln( ( ) / )k N k WBC k VVk k NN tot WBC tot VV totN totL o oK M s K M s K A s r sM r s K M sr s r r   ,  (8) gdje k  mogu biti elastaze ili kolagenaze. Nakon što smo odredili radijalnu raspodjelu proteaza, možemo definirati funkcije uklanjanja. Primjerice za elastin:   ,( ) exp d( , )seie e elasq q elasq s k w M rWW WW  § ·¨ ¸© ¹³ ,   (9) gdje je eqk  parametar brzine uklanjanja mase elastin uslijed polu-života od 40 godina, a ,eq elasw  težinski faktor.  Uz utjecaj tromba na stijenku je modelirana i apoptoza i smanjenje maksimalne kontraktilnosti mišiünih stanica.  3 REZULTATI   3.1 Starenje zdrave stijenke aorte Za razliku od kolagena i mišiünih stanica, elastin se stvara iskljuþivo prije roÿenja, ali ima znatno duži poluživot od 40 godina (u odnosu na 70 dana za kolagen). Starenjem se gubi elastin koji se ne može nadoknaditi, te se zbog toga i zdrava krvna žila širi. Da bi vidjeli kako se model ponaša kad se elastin razgraÿuje, što je tipiþno za AAA, simulirali smo starenje zdrave stijenke aorte. Iz literature ([7]) oþekujemo da üe se unutarnji promjer poveüavati približno 0,07 mm godišnje.     Sl. 1. Promjena radijusa (lijevo) i masa strukturalno bitnih dijelova (desno) u sluþaju starenja  Kod simulacije ta vrijednost ovisi o parametrima koji opisuju brzinu stvaranja/uklanjanja kolagena i mišiünih stanica uslijed promjene naprezanja i koncentracije vazodilatatora ( KV  i CK ).  Na slici 1. su prikazani rezultati za vrijednosti 0,55KV   i 0,15CK  . Za takve zadane vrijednosti unutarnji promjer aorte raste prosjeþnom brzinom 0,11 mm godišnje tijekom 30 godina. Za parametre 0,75KV   i 0,25CK   (brža adaptacija kolagena na 216 promjene), brzina širenja lumena se smanjuje na 0,5 mm/godina (rezultati nisu prikazani).  3.2 Utjecaj mehaniþkih svojstava intraluminalog tromba na rast aneurizme U sluþaju aneurizme, rast je difuzije proteaza iz luminalnog sloja ILT-a mnogo brži: širenje aneurizme od 2 mm/godina se smatra stabilnim rastom, dok se rast od 1 cm godišnje smatra visoko riziþnim za rupturu.  Sl. 2. Vremenska promjena unutarnjeg radijusa aorte (lijevo) i ukupne mase stijenke (sredina), te radijalna raspodjela naprezanja kroz tromb i stijenku (desno) za razliþita mehaniþka svojstva tromba  Slika 2. prikazuje rezultate za tromb sa parametrima 9,7 kPAP  , 1 15,9 kPak   i 2 2,7k   (kruüi tromb), kao u [11], te deset puta manjim (mekši tromb). U sluþaju kruüeg tromba, rast je stabilniji (prosjeþna brzina rasta vanjskog promjera aneurizme je 0,68 mm godišnje, dok je kod mekšeg 1,09 mm). Na slici 2. desno je prikazana raspodjela radijalnih naprezanja kroz tromb i stijenku aorte. Kruüi tromb preuzima otprilike treüinu naprezanja stijenke, dok mekši tromb gotovo da ne uspijeva nositi nikakva naprezanja. To za posljedicu ima drugaþije promjene u masi strukturalno bitnih dijelova stijenke i ukupna masa stijenke (po jedinici duljine) kod kruüeg dijela pada, odnosno debljina stijenke se uz stanjenje uslijed širenja dodatno smanjuje zbog pada mase. Kod mekšeg tromba ukupna masa stijenke raste, te debljina stijenke ostaje približno konstantna. 4 ZAKLJUýAK  Model zdrave aorta pokazuje dobra poklapanja s literaturom. Kod simuliranja rasta aneurizme, osim biokemijskom utjecaja na razgradnju proteina u stijenci (elastina i kolagena), tromb ima znaþajno mehaniþko djelovanje. Stvaranje strukturalno bitnih dijelova stijenke je proporcionalno razlici u naprezanjima u odnosu na zdravo, homeostatsko stanje. Da bi mogli toþnije raþunati raspodjele naprezanja kroz tromb i stijenku, tj. simulirati mehaniþki utjecaj tromba, potrebno je poznavati parametre materijala za sturkturalno bitne dijelove tromba, prvenstveno fibrina koji daje þvrstoüu ILT-u. Literatura: [1] Darling, R.C., Messina, C.R., Brewster, D.C., Ottinger, L.W., "Autopsy study of unoperated abdominal aortic aneurysms. The case for early resection" Circulation, Vol.45, 1977, str. II161–4. [2] Fontaine, V., Touat, Z., Mtairag, E.M., Vranckx, R., Louedec, L., Houard, X., Andreassian, B., Sebbag, U., Palombi, T., Jacob, M.-P., Meilhac, O., Michel, J.-B., 2 "Role 217 of leukocyte elastase in preventing cellular re-colonization of the mural thrombus", The American journal of pathology, Vol.164, 2004, str. 2077–87. [3] Humphrey, J.D., Rajagopal, K.R., "A constrained mixture model for growth and remodeling of soft tissues", Mathematical Models and Methods in Applied Sciences, Vol.12, 2002, str. 407–430. [4] Inzoli, F., Boschetti, F., Zappa, M., Longo, T., Fumero, R., "Biomechanical factors in abdominal aortic aneurysm rupture", European Journal of Vascular Surgery, Vol.7, 1993, str. 667–74. [5] Karšaj, I., Humphrey, J.D., "A multilayered wall model of arterial growth and remodeling", Mechanics of materials, Vol.44, 2012, str. 110–119. [6] Karšaj, I., Soric, J., Humphrey, J.D. "A 3-D framework for arterial growth and remodeling in response to altered hemodynamics", International Journal of Engineering Science, Vol.48, 2011, str. 1357–1372. [7] Länne, T., Sonesson, B., Bergqvist, D., Bengtsson, H., Gustafsson, D., "Diameter and compliance in the male human abdominal aorta: influence of age and aortic aneurysm", European journal of vascular surgery, Vol.6, 1992, str. 178–84. [8] Mäyränpää, M.I., Trosien, J.A., Fontaine, V., Folkesson, M., Kazi, M., Eriksson, P., Swedenborg, J., Hedin, U., " Mast cells associate with neovessels in the media and adventitia of abdominal aortic aneurysms", Journal of Vascular Surgery, 50, 2009,  388–96. [9] Rodriguez, E.K., Hoger, A., McCulloch, A.D., "Stress-dependent finite-growth in soft elastic tissues", Journal of biomechanics, Vol.27, 1994, str. 455–467. [10] Simão da Silva, E., Rodrigues, A.J., Magalhães Castro de Tolosa, E., Rodrigues, C.J., Villas Boas do Prado, G., Nakamoto, J.C., "Morphology and diameter of infrarenal aortic aneurysms: a prospective autopsy study", Cardiovascular surgery, 8, 2000, 526–32. [11] Tong, J., Cohnert, T., Regitnig, P., Holzapfel, G.A., "Effects of age on the elastic properties of the intraluminal thrombus and the thrombus-covered wall in abdominal aortic aneurysms: biaxial extension behaviour and material modelling", European Journal of Vascular and Endovascular Surgery, Vol.42, 2011, str. 207–19. [12] Vande Geest, J.P., Sacks, M.S., Vorp, D.A.. "The effects of aneurysm on the biaxial mechanical behavior of human abdominal aorta", Journal of Biomechanics, Vol.39, 2006, str. 1324–34. Autori:  Lana Virag, Sveuþilište u Zagrebu, Fakultet strojarstva i brodogradnje, Zavod za tehniþku mehaniku, Ivana Luþiüa 5, tel.: 616 8490, fax: 616 8187, e-mail: lana.virag@fsb.hr, web stranica: www.fsb.unizg.hr/lnm/staff/virag/ John S. Wilson, Yale University, School of Engineering and Applied Mechanics, 55 Prospect street, New Haven, CT 06511, tel. +1 (203) 432 6428, e-mail: john.wilson@yale.edu Igor Karšaj, Sveuþilište u Zagrebu, Fakultet strojarstva i brodogradnje, Zavod za tehniþku mehaniku, Ivana Luþiüa 5, tel.: 616 8125, fax: 616 8187, e-mail: igor.karsaj@fsb.hr, web stranica: www.fsb.unizg.hr/lnm/staff/karsaj/ Jay D. Humphrey, Yale University, School of Engineering and Applied Mechanics, 55 Prospect street, New Haven, CT 06511, tel. +1 (203) 432 6428, e-mail: jay.humphrey@yale.edu, web stranica: seas.yale.edu/faculty-research/faculty-directory/jay-humphrey 218

Međudjelovanje intraluminalnog tromba i aneurizmatične stijenke aorte

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

FAMENA Repository