Restriktive Kardiomyopathie

Abstract

Proteineinteraktionen innerhalb des kardialen Sarkomers sind entscheidend für dessen Funktion und Ca$^{2+}$-Regulation der Kontraktion. Im Rahmen dieser Arbeit wurde gezeigt, dass A-Banden-Titin die Aktomyosin-S1-ATPaseaktivität Ca$^{2+}$-unabhängig reguliert, MyBP-C führte hingegen zu einer Ca$^{2+}$-Sensitivierung. Es konnte eine direkte Interaktion zwischen MyBP-C und Troponin nachgewiesen werden, zugleich war die Bindung des MyBP-C an Aktin-Tropomyosin kompetitiv zu Troponin. Dies stellt einen neuen Mechanismus der Regulation der Ca$^{2+}$-Sensitivität durch MyBP-C dar. Für cTnI Mutationen R170G und R170W, welche restriktive Kardiomyopathie (RCM) verursachen, waren Interaktionen mit Aktin und Tropomyosin verändert, sowie die Ca$^{2+}$-Sensitivität verringert. MyBP-C hob den Ca$^{2+}$-desensitivierenden Effekt von R170G/W jedoch auf, was auf ein verändertes Zusammenspiel zwischen den cTnI Mutanten und MyBP-C hindeutet und die Bedeutung von Proteininteraktionen für die Entstehung von RCM unterstreicht.Protein interactions within the cardiac sarcomere are pivotal for its function and Ca$^{2+}$-regulation of contraction. In this thesis, A-band titin was shown to regulate the actin-myosin S1 ATPase in a Ca$^{2+}$-independent manner, while MyBP-C increased Ca$^{2+}$-sensitivity. A direct interaction between MyBP-C and troponin was described. At the same time, MyBP-C's binding to actin-tropomyosin was competitive to troponin. This represents a novel mechanism how MyBP-C regulates Ca$^{2+}$-sensitivity. Mutations in cTnI (R170G and R170W) causing restrictive cardiomyopathy (RCM), affected interactions with actin and tropomyosin and resulted in a decreased Ca$^{2+}$-sensitivity. The Ca$^{2+}$-desensitizing effect of R170G/W was abolished in presence of MyBP-C, implying an altered interplay between these cTnI mutants and MyBP-C. These findings underline the relevance of protein interactions within the sarcomere for the development of RCM