Salminen, Timo

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto

HELSINGIN YLIOPISTO _ HELSINGFORS UNIVERSITETLisens iaaLintutkimus l^'*"s¡vumaafa - sÉoåntalIl78 + 32 liitetbä24 .8 .1 992Matemaattis-luonnontie t .T¡€delunla/Osåslo - FåkulteusektionFarmasian lailos- lnrt¡tutionFarmaseubtinen kemiaOpp¡a¡ne - LaroåmneEräiden positlivisesti inotrooppistenheterosyklisten yhdisteiden s nteeseistäTimo SalminenMurta tretola - uvíga uppgrtterAvainsanoja: fosfodiestenaasi-estäjä, kalsiumherkistäjä,amrinoni, mi_lrinoni, sul-matsoliFarmasian laitos, farmaseuttisen kemian osastoSä¡lylyspaikka - Fórvar¡ngslålleAva¡nsanat - NyckelordSydämen vajaatoiminta, positiivlnen inotrooppinen vaikutusSydåimen vaja¿toiminta on yleinen tauti ja merkittävåi låiåiketieæellinen ongelma, ja sevoi synty¿i erilaisæn sydänsairauksien kuæn sepelvaltimotaudin, hoiømattoman läppä-vian, sydänveritulpan tai muun äkillisen sairauden seurauksena Suomessa syd¿imen va-jaatoimintaa sairastavia arvellaan olevan Aß000 + 21000 (4,7-5,6 prosenttia våiestöstä)seerumin digitalispitoisuustutkimusten mukaan ja Kelan korvaustilastojen mukaanvuonna 1991 sai 146639 suomalaista lääkkeensä erityiskorvattavina þseiseen tautiin.Vajaatoimintåâ sairastavien määrä on laskemassa ja se johtuu muun muassa parantu-neesta verenpainetaudin hoidosta. Sydåimen vajaatoiminta on vanhojen, yli 65-vuotiait-ten sairaus. Vajaatoimintaa on hoidettu jo yli kaksi sat¡ur vuotta digitaliksella, ensin leh-tirrohdosjauheella ja siitä valmistetuilla hauteilla, myöhemmin lehdestä eristetyillåi puh-tailla digitalisglykosideilla, joista on tehty tabletteja. Digitaliksen kapean terapeuttisenleveyden ja sütä aiheutuvan toksisuuden sekä yleisæn sivuvaikutusten takia on varsinkin1980-luvulla ruvettu etsimäåin digitaliksen korvaavaa positüvisesti inotrooppisø yhdis-ættä, joka voimistaisi sydämen supistumista. Ensimmäisiä tällaisia yhdisteit¡i olivat am-rinoni ja milrinoni, jotka estävät fosfodiesteraasi-entsyymiä hajottamasta syklistä adeno-siinimonofosfaattia ja siten lisäävät sydåinlihassolun kalsiumionipitoisuutta parantaensydåimen supistumista sekä sulmatsoli, joka vaikuttaa låihinnä herkistämåill?i supistuvatproteiinit kalsiumioneille. Yhdysvalloissa amrinoni on hyvåiksytty lyhytkestoisesti va-jaatoiminnan hoitoon. Kuitenkin kaikki edellåi mainitut yhdisæet ovat osoittautuneetvakavia sivuvaikutuksia aiheuttaviksi ja nüstä ollaan luopumassa. Tässä työss¿i synteti-soitän 2-fenyyli-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oksatsin-3(4¡l)-oni -johdoksia, joiden positii-vinen inonooppinen vaikutus tutkittiin farmakologisin aktiivisuuskokein. Alustavissakokeissa ei havaittu merkittävää positiivisesti inotrooppista vaikutusta. Myöhemminkåiyættün úetokoneavusteista moleþylimallinnusta synætisoitujen yhdisæiden avaruus-rakenæiden tutkimiseen sekä verrattün saatuja moleþylimalleja tunnettuihin vanhoihinja uusiin positüvisesti inotrooppisiin yhdisæisün. Uusien lupaavien positüvisesti ino-trooppisæn yhdisteiden tulisi olla lähinnä kalsiumherkistäjiä, joilla olisi myös vasodila-toivia ominaisuuksia.

Eräiden positiivisesti inotrooppisten heterosyklisten yhdisteiden synteeseistä

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto