Salmi, Marko

Finnish

Julkari

11LÄÄKETIETOA FIMEASTA 3/2015MARKO SALMILTImmunologian professori, Turun yliopistoSYÖVÄN IMMUNOTERAPIAN  uusi tuleminenElimistön oman puolustusjärjestelmän ominaisuuksia on yritetty hyödyntää syöpäsolujen tuhoamisessa jo vuosi-kymmeniä. Immunoterapian ensimmäinen läpimurto olivat syöpäsoluja tunnistavat terapeuttiset vasta-aineet. Nyt potilaan omaa immuunijärjestelmää aktivoivat immunoterapiat ovat mullistamassa syövänhoidon perusteita. SyöpälääkkeetImmuunijärjestelmämme pystyy tunnistamaan useim-mat syöpäsolut epänormaaleiksi ja käynnistämään tulehdusreaktion niitä vastaan. Ikävä kyllä syöpäsolu osaa aktiivisesti väistellä elimistön immuunivastetta mo-nin keinoin (kuvio 1). Tämän takia elimistön puolustusre-aktio syöpää vastaan on useimmiten tehoton.  Syövän immunoterapian perusajatuksena on hyö-dyntää normaalin immuunivasteen ominaisuuksia syö-Vasta-aineTuumori- antigeeniImmuno- suppressiivinen molekyyliDCImmunisaatioSytotoksinen vaste Immuno- suppressioT-soluvasteSyöpäImusolmukeCD8TregKuvio 1. Immunoterapian kohteet syövässä. Syöpäsolut ilmentävät niille ominaisia tuumoriantigeenejä. Puolustusjärjestelmän dendriittisolut (DC) ottavat niitä sisäänsä ja kulkevat paikallisiin imusolmukkeisiin esittelemään niitä T-lymfosyyteille. Aktivoituneet sytotoksiset T-lymfosyytit (CD8) kotiutuvat takaisin syöpäkudokseen ja tappavat kyseistä tuumoriantigeenia ilmentävät syöpäsolut. Terapeuttiset syöpäsoluja tunnistavat vasta-aineet estävät myös syövän kasvua. Syöpäsolut osaavat väistää immuunivastetta muun muassa vähentämällä tuumoriantigeenin ilmentymistä, ilmentämällä T-solujen aktivaatiota jarruttavia immunosuppressiivi-sia molekyylejä ja ohjaamalla T-solujen erilaistumista tulehdusreaktiota hillitseviksi regulatorisiksi T-soluiksi (Treg).  12 LÄÄKETIETOA FIMEASTA 3/2015vän tuhoamisessa. Passiivisessa immunoterapiassa po-tilaan elimistöön annostellaan kasvaimen tunnistavia valmiita vasta-aineita tai soluja. Aktiivisessa immunote-rapiassa puolestaan lääkeaineiden avulla yllytetään eli-mistön omaa puolustusjärjestelmää tuottamaan vah-vempi vaste syöpäsoluja kohtaan (taulukko 1).Terapeuttiset vasta-aineet ovat laajassa käytössäElimistön B-lymfosyyttien tuottamat vasta-aineet tarttu-vat erittäin spesifisesti yhteen kohdemolekyyliin ja joko estävät sen toiminnan tai tappavat sitä ilmentävän solun. Syövänhoitoon käytetyt, bioteknologian avulla tuotetut terapeuttiset vasta-aineet on suunnattu syöpäsoluihin ri-kastuneita molekyylejä kohtaan. Neutraloivilla vasta-aineilla pyritään salpaamaan syövän kasvulle tärkeän kasvutekijän tai sen reseptorin toiminta. Kohdesolun tappava vasta-aine puolestaan ak-tivoi elimistön omat komplementti- ja soluvälitteiset tap-pomekanismit. Vasta-aineita voidaan hyödyntää myös osoitelappuina kuljettamaan niihin liitetty lääkeaine tai radioaktiivinen säteilijä syöpäsolun luokse. Taulukko 1. Esimerkkejä syövän immunoterapian eri muodoista.Passiivinen immunoterapiaTerapeuttiset vasta-aineet Käyttöaihe tai kliininen kehitysvaiheNeutraloiva vasta-ainesetuksimabi (EGFR-vasta-aine) suolistosyöpä, pään ja kaulan alueen syöpäbevasitsumabi (VEGF-vasta-aine) suolistosyöpä, rintasyöpä, keuhkosyöpä, munuaissyöpä, gynekologinen syöpä trastutsumabi (HER2-vasta-aine) rintasyöpä, mahasyöpäKohdesolun tappava vasta-ainerituksimabi (CD20-vasta-aine) hematologiset syövätOsoitelappuvasta-ainetrastutsumabiemtansiini (HER2-vasta-aine ja solunsalpaaja) rintasyöpäbrentuksimabivedotiini (CD30-vasta-aine ja solunsalpaaja) hematologiset syövätAdoptiiviset T-soluterapiatCAR-T-solut kliinisessä kehitysvaiheessaAktiivinen immunoterapiaEpäselektiiviset immuuniaktivaattoritheikennetty Bacillus Calmette-Guérin (BCG) virtsarakkosyöpäinterferoni alfa hematologiset syövät, melanoomatalimogene laherparepvec valmisteelle haetaan myyntilupaaSyöpärokotteetpapilloomavirusrokote kohdunkaulan syövän ehkäisyImmuunivasteen muuntajatipilimumabi (CTLA-4-estäjä) melanoomanivolumabi (PD-1-estäjä) melanooma, keuhkosyöpä13LÄÄKETIETOA FIMEASTA 3/2015CAR-T-lymfosyytit – uusi lupaava soluterapiaPotilaan syöpäkudoksesta eristettyjä ja laboratoriossa vil-jeltyjä T-lymfosyyttejä (ns. tumor infiltrating lymphocytes eli TIL-solut) on jo 1980-luvulta lähtien annettu takaisin potilaan verenkiertoon. Adoptiivisen T-soluterapian aja-tuksena on lisätä syöpäkudokseen luontaisesti kotiutu-neiden, syöpäsoluja tunnistavien lymfosyyttien määrää ja aktiivisuutta niin, että ne pystyisivät tuhoamaan syö-päkasvaimen. TIL-soluja on sittemmin paranneltu siirtä-mällä niihin T-solureseptoreita, jotka tunnistavat spesifi-siä syöpäantigeenejä.Kuitenkin vasta niin sanotuilla CAR-soluilla (chimeric antigen receptor) on saatu erittäin rohkaisevia hoitotu-loksia. CAR-soluissa potilaan lymfosyytteihin on siirretty täysin keinotekoinen reseptori, joka sisältää syöpäanti-geenia tunnistavan vasta-aineen ja T-solujen täyteen ak-tivaatioon vaadittavat viestinviejämolekyylit. Niissä siis yhdistyvät ainutlaatuinen kohdesolun tunnistustarkkuus ja tappokyky. CAR-T-soluja testataan parhaillaan kliinisen vaiheen kokeissa, ja niillä on toistaiseksi hoidettu lähinnä hematologisia syöpiä. Aktiivisten immunoterapiamuotojen etsintää Bakteerien ja sytokiinien kykyä stimuloida immuunijär-jestelmää on hyödynnetty syövänhoidossa jo pitkään. Tuberkuloosirokotteesta tutun BCG-bakteerin paikallista annostelua, interleukiini 2:ta ja interferoni alfaa käyte-tään yhä melko epäselektiivisinä aktiivisen immunotera-pian muotoina tietyissä kasvaimissa.Onkolyyttisessa virusimmunoterapiassa käytetään geeniteknologian avulla muunneltuja viruspartikkelei-ta, joiden on tarkoitus infektoida ja hajottaa syöpäsolut osana omaa elinkiertoaan. Ne laukaisevat tehokkaan vi-rusimmuunivasteen, joka samalla ohjautuu epäselektii-visesti myös syöpäsoluja vastaan. Ensimmäistä onkolyyt-tistä ja immunostimulatorista kasvutekijää ilmentävää virusta (talimogene laherparepvec) ollaan Yhdysvalloissa parhaillaan hyväksymässä melanooman hoitoon.Syöpärokote on ollut immunoterapian pitkäaikai-nen haave. Syöpää aiheuttavat virusantigeenit (esim. hepatiitti B -virus ja papilloomavirus) toimivat rokottee-na erinomaisesti, mutta tulokset muiden kuin viruspe-räisten syöpien estämisessä tai hoidossa ovat jääneet lai-hoiksi. Yhdysvalloissa käyttöön on hyväksytty soluterapia (Sipuleucel-T), jossa potilaan verestä eristetyille dendriit-tisoluille esitellään eturauhasselektiivinen antigeeni ja tietty kasvutekijä ennen solujen ruiskuttamista takaisin potilaaseen. Näiden solujen toivotaan sitten käynnistä-vän tehokkaan immuunivasteen, joka tuhoaa myös etu-rauhassyövän etäpesäkkeitä.Mullistavat immuunivasteen muuntajatImmuunivasteen muuntajat (immune check-point mo-dulators) ovat 2010-luvulla olleet läpimurto aktiivisessa immunoterapiassa. Ne salpaavat T-lymfosyyttejä jarrutta-vien signaalien toimintaa niin, että syövän laukaisemat heikot aktivaatiosignaalit pystyvät vapaasti aiheutta-maan maksimaalisen T-solustimulaation. Esimerkiksi ipilimumabi estää T-solujen alkuvaiheen aktivaatiota jarruttavan CTLA-4-molekyylin toimintaa ja nivolumabi puolestaan T-soluvasteita syöpäkudoksessa lamaavaa PD-1-signaalireittiä. Käänteentekevää on, että esimerkiksi levinneessä melanoomassa 20–30 %:lla po-tilaista immuunijärjestelmä aktivoituu niin vahvasti, että tauti pysyy kurissa vuosia.Syövän immunoterapian valoisa tulevaisuusImmunoterapialla on syövänhoidossa lukuisia muitakin mahdollisuuksia. Esimerkiksi syövän kasvua edistävien ja elimistön tulehdusvastetta jarruttavien regulatoristen T-solujen ja makrofaagityyppien salpaajia kehitetään kuumeisesti. Toisaalta sytotoksisia T-soluja aktivoivia ja jarruttavia pintamolekyylejä tunnetaan jo kymmeniä, jo-ten immunovasteen muuntajien kirjo laajentunee vauh-dilla. Eri vaikutusmekanismein toimivia immunoterapia-muotoja voidaan myös yhdistää toisiinsa ja perinteisiin syövänhoitomuotoihin. Yhdistelmät antavat lähes rajat-tomat mahdollisuudet etsiä tehokkaimpia hoitomuotoja eri syövissä ja niiden alatyypeissä. KirjallisuuttaMiller JF, Sadelain M. The journey from discoveries in funda-mental immunology to cancer immunotherapy. Cancer Cell 2015; 27: 439–49.Mueller K. Cancer immunology and immunotherapy. Realizing the promise. Science 2015; 348: 54–5.Sharma P, Allison JP. Immune checkpoint targeting in cancer therapy: toward combination strategies with curative poten-tial. Cell 2015: 161: 205–14.Vihinen P, ym. Hyödyttävätkö ihomelanooman immunologiset hoidot. Duodecim 2010; 126: 1701–10.

Syövän immunoterapian uusi tuleminen

http://www.julkari.fi/bitstream/handle/10024/130100/3_15%2011-13%20Syovan%20immunoterapian%20uusi%20tuleminen.pdf?sequence=1&isAllowed=y

Syövän immunoterapian uusi tuleminen

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Julkari