Saedler, Katarzyna

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Abstract	Since	 the	 discovery	 that	 SNPs	 in	 the	 first	 intron	 of	 the	 RNA	 demethylase	 FTO	 are	robustly	and	repeatedly	associated	with	obesity,	efforts	have	been	made	to	understand	the	physiological	role	of	FTO	in	energy	metabolism.	Although	FTO	is	highly	expressed	in	the	 brain,	 its	 ubiquitous	 expression	 in	 mice	 and	 humans	 suggested	 that	 peripheral	tissue-specific	 functions	 of	 FTO	might	 contribute	 to	 the	 association	with	 obesity.	 Our	study	 for	 the	 first	 time	 analysed	 the	 role	 of	 FTO	 in	 peripheral	 tissues	 important	 in	systemic	 energy	 metabolism.	 Tissue-specific	 FTO-deletion	 revealed	 no	 major	 role	 for	muscle	and	liver	FTO	in	systemic	energy	homeostasis	under	basal	conditions.	However,	FTO-deficiency	in	the	liver	exerted	a	sex-dimorphic	upregulation	of	energy	expenditure,	thereby	 partially	 protecting	 female	 mice	 from	 diet-induced	 obesity.	 Interestingly,	microarray	 analysis	 revealed	 that	 this	 effect	 was	 not	 due	 to	 alterations	 in	 gene	expression	levels	of	metabolic	pathways	in	FTO-deficient	liver.		FTO	has	been	also	associated	with	cancer,	 therefore	we	analysed	 for	 the	 first	 time	the	role	 of	 FTO	 in	 carcinogenesis	 and	 employed	 the	 model	 of	 DEN-induced	 and	inflammation-dependent	 liver	 cancer.	 Surprisingly,	 we	 identified	 a	 protective	 role	 for	FTO	 as	 FTO-deficiency	 promoted	 tumourigenesis	 by	 upregulation	 of	 hepatocyte	proliferation	without	 changes	 in	 hepatocyte	 death	 and	 overt	 liver	 inflammation.	 This	pointed	towards	a	cell-intrinsic	effect	of	FTO,	rendering	hepatocytes	more	susceptible	to	inflammation-dependent	 compensatory	proliferation	potentially	 via	 regulation	 of	RNA	methylation	levels.	Indeed,	by	isolating	primary	hepatocytes	we	demonstrated	that	FTO	targets	 m6A-RNA	 molecules	 and	 requires	 RNA-binding	 for	 nuclear	 localization	 in	hepatocytes.	Moreover,	analysis	of	the	ribosomal	marker	RPS6	and	the	nucleolar	marker	RSL1D1	 suggested	 that	 FTO-deficiency	 does	 not	 affect	 ribogenesis	 but	 rather	localization	 of	 nucleolar	 proteins	 like	 RSL1D1,	 potentially	 regulating	 non-ribosomal	functions	of	the	nucleolus.		Taken	 together,	 our	 study	demonstrates	 that	 FTO	 in	muscle	 and	 liver	does	not	play	 a	major	role	for	systemic	energy	homeostasis.	However,	we	identified	a	novel	role	for	FTO	beyond	 the	 regulation	 of	 metabolism	 in	 DEN-induced	 hepatocarcinogenesis.	 We	hypothesize	that	on	a	molecular	level	FTO	via	its	effect	on	RNA	methylation	levels	and	the	nucleolus,	might	affect	the	susceptibility	to	liver	cancer	of	patients	with	chronic	liver	inflammation	 as	 observed	 under	 conditions	 of	 alcohol	 abuse,	 viral	 infections	 and	obesity.			Zusammenfassung	Seit	der	Entdeckung,	dass	SNPs	im	ersten	Intron	der	RNA	Demethylase	FTO	robust	und	widerholend	mit	 Fettleibigkeit	 assoziieren,	 wurden	 Anstrengungen	 unternommen	 die	physiologische	Rolle	 von	 FTO	 im	Energiemetabolismus	 zu	 verstehen.	Obwohl	 FTO	die	höchste	Expression	in	Gehirn	hat,	suggeriert	seine	ubiquitäre	Expression	in	Mäusen	und	Menschen,	 dass	 Funktionen	 von	 FTO	 spezifisch	 in	 peripheren	 Geweben	 zu	 der	Assoziation	mit	 Fettleibigkeit	 beisteuern.	 Zum	 ersten	Mal	 hat	 unsere	 Studie	 die	 Rolle	von	 FTO	 in	 peripheren	 Geweben,	 die	 für	 den	 systemischen	 Energiemetabolismus	wichtig	 sind,	 untersucht.	 Gewebe-spezifische	 Ablation	 von	 FTO	 enthüllte	 keine	hauptsächliche	 Rolle	 von	 FTO	 in	 Muskel	 und	 Leber	 für	 die	 systemische	Energiehomeostase	 unter	 basalen	 Konditionen.	 Allerdings	 führte	 Leber-spezifische	Ablation	 von	 FTO	 zu	 einer	 sex-dimorphischen	 Erhöhung	 des	 Energieumsatzes,	 die	weibliche	 Mäuse	 partiell	 vor	 Diät-induzierter	 Fettleibigkeit	 geschützt	 hat.	Interessanterweise	 zeigte	 die	 Microarray	 Analyse,	 dass	 dieser	 Effekt	 nicht	 auf	Änderungen	in	Genexpressionen	von	metabolischen	Stoffwechselwegen	beruhte.	FTO	wurde	 auch	mit	Krebs	 assoziiert;	 daher	 haben	wir	 zum	ersten	Mal	 die	Rolle	 von	FTO	 in	 der	 Karzinogenese	 analysiert	 und	 das	 Model	 von	 DEN-induzierten	 und	Entzündungs-abhängigen	Lebertumoren	benutzt.	Überraschenderweise	haben	wir	eine	protektive	 Rolle	 für	 FTO	 identifiziert,	 weil	 Ablation	 von	 FTO	 die	 Tumorgenese	 durch	Erhöhung	der	Hepatozytenproliferation	begünstigte	ohne	Änderung	in	Hepatozytentod	und	Entzündung	der	Leber.	Dieses	Ergebnis	deutete	auf	einen	zell-intrinsischen	Effekt	of	FTO,	der	Hepatozyten	so	veränderte,	dass	sie	empfänglicher	für	Entzündungs-abhängige	kompensatorische	Proliferation	wurden,	möglicherweise	über	die	Regulation	von	RNA	Methylierungsleveln.	 In	 der	 Tat,	 konnten	 wir	 in	 isolierten	 primären	 Hepatozyten	demonstrieren,	dass	FTO	m6A-RNA	Moleküle	bindet	und	dass	die	RNA-Bindung	für	die	nukleäre	 Lokalization	 von	 FTO	 essentiell	 ist.	 Weiterhin	 konnte	 die	 Analyse	 von	ribosomalen	 Marker	 RPS6	 und	 nucleolären	 Marker	 RSL1D1	 suggerieren,	 dass	 die	Ablation	von	FTO	nicht	die	Ribogenese,	aber	die	Localization	von	nucleolären	Proteinen	wie	 RSL1D1	 beeinflusst	 und	 damit	 potenziell	 nicht-ribosomale	 Funktionen	 des	Nucleolus.	Zusammengefasst	konnte	unsere	Studie	demonstrieren,	dass	FTO	in	Muskel	und	Leber	keine	 hauptsächliche	 Rolle	 für	 die	 systemische	 Energiehomeostase	 spielt.	 Jedoch	konnten	wir	eine	neue	Rolle	für	FTO	jenseits	der	Regulierung	des	Metabolismus	in	DEN-induzierter	 Hepatokarzinogenese	 identifizieren.	 Wir	 vermuten,	 dass	 FTO	 auf	molekularer	Ebene	über	seinen	Einfluss	auf	RNA	Methylierungslevel	und	den	Nucleolus	die	 Empfänglichkeit	 für	 Lebertumore	 verändern	 kann	 in	 Patienten	 mir	 chronischer	Leberentzündung	 wie	 sie	 unter	 Alkoholmissbrauch,	 viralen	 Infektionen	 und	Fettleibigkeit	vorkommt.					

Role of peripheral tissue FTO in energy homeostasis and in chemically-induced hepatocarcinogenesis

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