Tesis (Doctor en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2018α-sinucleína (AS) es una proteína expresada mayormente en cerebro y su función está asociada a la dinámica de vesículas sinápticas en neuronas dopaminérgicas. Su agregación anómala amiloide está vin-culada con numerosas patologías neurodegenerativas como por ejemplo la enfermedad de Parkinson. A pesar de los grandes avances realizados, aún se desconocen cuáles son los mecanismos patogénicos aso-ciados a estas enfermedades. Los oligómeros amiloides pre-fibrilares son señalados como las especies más neurotóxicas. Al respecto, la hipótesis mayormente aceptada sugiere una ganancia de toxicidad de AS cuando se encuentra en estado oligomérico. Sin embargo, una pérdida de la función de la proteína al auto-ensamblarse en estos agregados podría también contribuir a la disfunción celular. En esta tesis se dirigieron los esfuerzos en estos dos sentidos, por un lado, aportando información estructural de las especies oligo-méricas para comprender las bases moleculares de su toxicidad y por el otro, evaluando el impacto de la oligomerización en las propiedades de unión a membranas lipídicas, claves para la función de la proteína.
Utilizando técnicas espectroscópicas se logró obtener información sobre el arreglo supramolecular de una población de especies oligoméricas de AS. Este ensamble resultó estar formado por agregados estructura-dos, ricos en estructura hoja- antiparalela que poseen un patrón bien definido de interacciones intermole-culares. Se demostró que esta estructura distintiva también está presente en especies que se pueblan a lo largo del proceso de agregación amiloide, evidenciando además que este proceso involucra un marcado re-arreglo conformacional de la proteína.
A su vez, se midió cuantitativamente la unión de AS en su estado monomérico y oligomérico a membranas de distinta composición y curvatura. Se evidenció que la oligomerización de la proteína influye marcada-mente en su interacción con membranas, cambiando su sensibilidad a curvatura y alterando su afinidad, llegando en algunos casos a abolir su asociación completamente.
La información estructural obtenida en este trabajo, junto con el estudio de unión a biomembranas, consti-tuyen un avance clave para la comprensión de la toxicidad y pérdida de la función de AS asociada a las pa-tologías neurodegenerativas.2020-12-31Gallea, José Ignacio. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.Celej, María Soledad. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Biológica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina.Granero, Gladys Ester. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentina.Montich, Guillermo Gabriel. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Biológica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina.Lorenzo, Alfredo. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Farmacología; Argentina.Delfino, José María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Química y Fisicoquímica Biológicas Prof. Alejandro C. Paladini; Argentina
