Presentamos un caso clínico de un linfosarcoma multicéntrico en un perro y su evolución con un tratamiento inmunoquimioterápico, apreciándose una regresión del proceso tumoral al final del mismo.We have reported a case report about a multicentríc lymphosarcoma in a dog and its evolution with an immunochemotherapeutic protocol. We noticed a total regresion of the tumor at the end of the treatment

Castaño, M.

Martínez, E. M.

Montoya, J. A.

Pérez-Cuadrado, S.

Rodríguez, A.

Montoya-Alonso, J. Alberto

Martínez de Merlo, Elena M.

Castaño Rosado, María

Rodríguez Álvaro, Alfonso

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\CLINICA VETERINARIADE PEQUEÑOS ANIMALESVolumen 10Número4Octubre/Diciembre 1990Caso clínicoJ.A. Montoya 1E.M. Martínez!M. CastañalA. Rodríguez!S. Pérez-Cuadrado-1 Dpto. de Patología Animal-Il.Facultad de Veterinariade Madrid2 Hospital ClínicoUniversitario San Carlos,MadridCorrespondencia:J. Alberto MontoyaDpto. de Patología Animal JIFacultad de Veterinaria28040 Madrid.209Regresión de un casode linfosarcoma caninotras un tratamientoinmunoquimioterá pico*'Este caso fue comunicado al III Congreso Nacionalde la Asociación Española de Investigaciónsobre el cáncer. Madrid, Noviembre 1989.RESUMEN ABSTRACTPresentamos un caso clínico de un linfosarcomamulticéntrico en un perro y su evolución con untratamiento inmunoquimioterápico, apreciándoseuna regresión del proceso tumoral al final del mismo.PALABRAS CIA VELinfosarcoma; Perro; Inmunoquimioterapia.67We have reported a case report about a multicentríclymphosarcoma in a dog and its evolution with animmunochemotherapeutic protocol. We noticed atotal regresion 01the tumor at the end 01thetreatment.KEWWORDSLympbosarcoma; Dog, Immunochemotherapy./J.A. MontoyaE.M. MartínezM. CastañoA. RodríguezS. Pérez-Cuadrado210 INTRODUCCIONEl linfosarcoma canino (LSC) es un proceso neoplá-sico maligno de tipo linfoproliferativo que se localiza anivel de los ganglios linfáticos o del tejido linfoide deórganos''w. Es el tumor más frecuente del sistema he-matopoyético del perroCI3, 15), constituyendo entre un 5y un 7 % de todos los tumores caninos't?'.El síntoma principal del LSC es una linfadenopatíatumoral generalizada. Aparecen también síntomas po-co específicos que dependen de la localización deltejido linfoide neoplásico: anorexia, pérdida de peso,debilidad y letargia, disnea, disfagia, diarrea, poliuria,polidipsia, etc.CIo,25).En función de su distribución anatómica, el LSCpuede clasificarse en multicéntrico, tímico o solitarioextranodal.El LSC multicéntrico es la forma más frecuente en elperro (85% de los casos). Se caracteriza por una linfoa-denopatía generalizada. Puede aparecer también hepa-tomagalia, esplenomegalia e infiltración linfoide gene-ralizada de todos los tejidos's la).La localización mediastínica o tímica es poco fre-cuente (2% de los casos). Aparece afectación de losganglios mediastínicos que conduce a un cuadro de tos,disnea, disfagia y regurgitación'é-'P'.Los LSC extranodales son aquellos que asientan encualquier órgano a partir de los linfocitos que se loca- .lizan en ellos. Las manifestaciones clínicas son "muyvariadas y resultan del reemplazo del órgano o tejidoafectado por células linfoides neoplásicas. El más fre-cuente es el alimentario, que afecta fundamentalmentea las placas linfáticas intestinales, ganglios mesentéri-cos, hígado y bazo'< la, 25) El linforma cutáneo seproduce como consecuencia de la invasión de la 'epi-dermis por células neoplásicasüv. Otras formas menosfrecuentes son la ocular, neural y renal'< 19).El diagnóstico basado en la sintomatología clínica yen los datos laboratoriales no es definitivo, dada la granvariabilidad de los parámetros evaluados en los dife-rentes pacientesw 25) Es necesario establecer un histo-diagnóstico, con el fin de determinar el tipo exacto deLSC.Desde el punto de vista histológico se pueden esta-blecer varias clasificaciones del LSC. Entre ellas desta-camos el esquema del National Cancer Institute Wor-king Formulation para linfomas no Hodgkíng'v o laclasificación de KielC2l).Regresión de un caso de linfosarcoma canino tras un tratamientoinmunoquimioterápicoAl ser el LSC un proceso neoplásico sistémico ydiseminado, el tratamiento de elección es la quimiote-rapiaCll). Los protocolos de administración de quimio-terapia son múltiples'"- 8, li, 24, 26). Los fármacos antitu-morales más eficaces son ciclofosfamida, vincristina,arabinósido de citosina, metotrexano y prednisona.Los nuevos conceptos sobre inmunología tumoral ylos últimos avances tecnológicos proporcionan las ba-ses para el establecimiento de una nueva modalidad detratamiento antitumoral: la inmunoterapiaw". Actual-mente, la inmunoterapia se concibe como un métodocoadyuvante empleado en combinación con otras for-mas terapéuticasC7, 11). En general, pretende incrementarlas defensas naturales del organismo, con el fin decontribuir a la destrucción de las células neoplásicas yde prevenir la inmunosupresión provocada por el pro-pio tumor y por los métodos terapéuticos empleados'?'.Existen diferentes formas de inmunoterapía'w':• Activa especifica: basada en el empleo de vacunaselaboradas a partir de las células tumorales.• Actiua inespecifica. basada en el empleo de agentesmoduladores de la respuesta biológica (BRM) queestimulan, de forma general, el sistema inmune.• Pasiva: basada en el empleo de células linfoides alapartador del tumor, sensibilizadas o no.Aunque todavía el empleo de la inmunoterapía enMedicina Veterinaria es limitado, numerosas experien-cias comprueban su eficacia como terapia coadyuvanteantitumoral-'- 23, 26).Nosotros' presentamos un caso clínico de un LSCtratado mediante un protocolo de inmunoquimiotera-pía de naturaleza activa inespecífica.CASO CLINICOEl caso que presentamos corresponde a un perro,macho, mestizo, de 8 años de edad y 16 Kg de peso,que llegó al Servicio de Patología Médica de la Facultadde Veterinaria de Madrid con un cuadro de anorexia,apatía, estreñimiento, disnea y fatiga. En la anamnesis,los propietarios exporten que el proceso se había ini-ciado hacía 3-4 semanas, agravándose los síntomas enlos últimos 2 o 3 días. También explican que hanobservado la aparición de "bultos" por todo el cuerpoque habían aumentado de tamaño progresivamentehasta alcanzar dimensiones preocupantes.En el examen clínico del animal se apreció por68CLINICA VETERINARIADE PEQUEÑOS ANIMALESVolumen 10Número4Octubre/Diciembre 1990Figura 1. ISC. Ganglio poplíteo. Desorganización arquitectural ..H-E. lOX.exploración física: palidez de las mucosas bucal y con-juntiva, Tª. de 39,SoC, 152 ppm, respiración superficialy rápida e infartación ganglionar generalizada de todoslos ganglios explorables (retrofaríngeos, parotídeos,preescapulares, axilares e inguinales) con un tamañotriple o cuádruple del normal, fríos e indoloros, durosa la palpación y adheridos a planos profundos.Se realizaron también una serie de exploracionescomplementarias, presentando un ECG dentro de los- límites de la normalidad. Radiológicamente se aprecióla presencia de amplias masas ganglionares a nivelabdominal y torácico, así como una ligera hepatoesple-nomegalia. Laanalítica sanguínea manifestó una discre-ta anemia (Hto: 29 %, Hb: 10,3 mg/dl) y marcadaleucocitosis (43.400 GB/mm3 con neutrofilia [95 %]).Los valores bioquímicos de transaminasas hepáticas,urea y glucosa fueron normales, a excepción de la GGT,que se encontraba en 7,35 U/I. En analítica urinariaapareció un aumento de las proteínas y de la bilirrubi-na, con un pH de 6 y una densidad aumentada; en el 'sedimento se visualizaron algunos glóbulos de grasa y runa moderada cantidad de cilindros granulosos.En función de la exploración física de la analítica, seemitió diagnóstico presuntivo de LSCy se realizó unabiopsia ganglionar para confirmarlo y establecer laclasificación correspondiente. Se tomó una muestra delganglio preescapular derecho en forma de cuña y seremitió en formol al10% al Servicio de Anatomía Pato-lógica. Histopatológicamente, se diagnosticó un LSCdetipo linfoblástico, con abundantes atipias celulares. Elganglio analizado presentó una completa desorganiza-69Regresión de un caso de linfosarcoma canino tras un tratamientoinmunoquimioterápico211Figura 2. Ganglio poplíteo. LSClinfoblástico. H-E. 25X.ción estructural y una imagen monótona característicade estos tipos neoplásicos (Figs. 1 y 2).En función del diagnóstico, se estableció un proto-colo terapéutico de inmunoquirnioterapia, basado enel empleo de ciclofosfamida (Genoxal) como productocitotóxico, combinado con un modificador de la res-puesta biológica de nueva generación, en fase experi-mental, denominado FTM. La pauta se instauró enciclos consecutivos de 21 días cada uno. En el día Odecada ciclo se administró una dosis masiva de ciclofos-famída, a razón de 15 mg/Kg de peso, por vía LV. Enlos días 2, 9 Y 16 de cada ciclo, el animal recibió FTMen una dosis de 1 U/Kg de peso, también por vía LV.Estos mismos días de tratamiento se recogió sangrevenosa para analítica completa, con el fin de evaluar elestado general.Clínicamente, ya durante el primer ciclo se observóuna mejoría del animal, con aumento del apetito y desu actividad general, normalización de las defecacionesy mejoría de la función respiratoria, así como unadisminución del tamaño ganglionar. Como efectos se-cundarios del tratamiento, se apreció una cistitis hemo-rrágica de rápida instauración y abundante tricorrea.Analíticamente, durante el tratamiento, se recuperó laanemia de forma discreta y una disminución de laleucocitosis, aunque se mantuvo la neutrofilia. Tantolos leucocitos como los linfocitos manifestaron unaevolción constante a lo largo de los ciclos terapéuticos.. Al principio del 5º ciclo, el animal experimentó unempeoramiento clínico, manifestando una anorexiaprogresiva. Analíticamente, se evidenció una fuerteanemia, disminución marcada de la cifra de leucocitosisJ .A. MontoyaE.M. MartínezM. CastañoA. RodríguezS. Pérez-Cuadrado212Figura 3. Ganglio poplíteo. Reèstructuracion arquitectural. H-E.lOX.Figura 5. Ganglio poplíteo. Zona medular reestructurada. H-E.25X.y plaquetas e incremento de los niveles de urea. Al finaldel ciclo, se procede a la eutanasia del animal.Se realizó la necropsia ordenada, sistemática y com-pleta del animal, en la que destacamos palidez demucosas, hematomas múltiples en tejido conjuntivosubcutáneo e hipertrofia de la mucosa de la vejiga dela orina con hemorragias submucosas. El resto de losórganos del animal no mostraron alteraciones macros-cópicas de interés. Se tomaron muestras del mismoganglio objeto de la primera toma, y se realizó suestudio histopatológico, pudiéndose observar una totalausencia de proceso tumoral. El ganglio aparece másRegresión de un caso de linfosarcoma canino tras un tratamientoinmunoquimioterápicoFigura 4. Ganglio poplíteo. Zona cortico-meaular. Ausencia deproeso tumoral. H-E. 25X.estucturado, pero en el mismo no se aprecian nóduloslinfoides ni primarios ni secundarios. En general, elnúmero de linfocitos es escaso y aparecen acumuladosen la zona córtíco-medular (Figs. 3, 4 Y 5).DISCUSIONEn nuestro caso, el diagnóstico de LSC se realizó enfunción de la sintomatología clínica, el examen herna-tológico y del estudio anatomopatológico, tras biopsiaganglionar. Se trataba de un LSC multicéntrico, conlinfoadenopatía generalizada, en fase IIIb, según laclasificación de la OMS(26).El estudio histológico se realizó según la clasifica-ción de Kiel. Esta clasificación se basa en la persistenciade semejanzas morfológicas entre las células neoplási-cas y los diferentes estadías evolutivos de los linfocitosT y B. Postula que el LSC se produce por un bloqueoen los procesos de diferencición. Estos estadios puedenser reconocidos citomorfológicamente o ser definidospor marcadores inmunológicos. Así, podemos definirlos LSC de bajo grado de malignidad (Iinfocítícos, lin-foplasmocíticos, plasmocíticos, centrocíticos o centro-cítícos-centroblásticos) o los de elevado grado de ma-lignidad (centroblásticos, linfoblásticos,inmunoblástícosjc». En nuestro caso, se diagnosticó unLSC de tipo linfoblástico, de células en estadías preco-ces de diferenciación, con abundantes atipias celulares(de elevado grado de malignidad).70CLINICA VETERINARIADE PEQUEÑOS ANIMALESVolumen 10Número4Octubre/Diciembre 1990La pauta de tratamiento empleada se basa en proto-colos experimentales previos de inmunoquimiotera-pia'> 17, lB) que estamos investigando. Empleamos laciclofosfamida por ser un agente citotóxico de eficaciaprobada en el LSC(7)y de cuyo uso tenemos experien-cia. El agente denominado FrM es un modulador de larespuesta biológica (BRM) en fase experimental inclui-do en el grupo "nueva generación de BRMs», de efectoinmunoaumentador, que están demostrando su efica-cia tanto in vivo como in vitnP, m.La ciclofosfamida es un agente antitumoral, clasifica-do farmacológicamente en el grupo de agentes alqui-lantes, de uso muy frecuente, tanto en medicina huma-na como veterínariaw. Mediante reacciones dealquilación, provoca interferencias en los mecanismosde duplicación celular, de forma que, al detener lamitosis, produce la muerte celularvv. A pesar de susdefectos terapéuticos, la ciclofosfamida es un agentepotencialmente tóxico, cuyos efectos más evidentesson supresión de la médula ósea, cistitis hemorragia ygastroenteritís'w .La ciclofosfamida se activa en el hígado, dandolugar a varios metabolitos alquilantes que son excre-tados por vía renal. A nivel de la vejiga, estos meta-bolitas producen ulceración de la mucosa con edemay necrosis, que se manifiesta clínicamente por hema-turia y estranguria. En algunos casos, si el tratamientose prolonga, puede llegar a aparecer fibrosis y calci-ficación de la pared vesical'!". Aunque la incidenciade la cistitis hemorrágica no se relaciona directamentecon la dosis, se produce más frecuentemente enpacientes que reciben elevadas dosis a intervalosprolongados cuando se compara con pacientes a losRegresión de un caso de linfosarcoma canino tras un tratamientoinmunoquimioterápicoque se les administran bajas dosis diaríamente'ê". En 213nuestro caso, el animal recibió dosis muy elevadasC15mg/kg) a intervalos semanales, lo que explica larápida aparición de una cistitis hemorrágica clínica-mente detectable.Por otro lado, la ciclofosfamida es uno de los agentesalquilantes más inmunodepresor. El efecto de este fár-maco sobre la médula ósea es el principal factor lirni-tante de su empleo, afectando, fundamentalmente, a laserie blanca, aunque, en estadios finales, puede afectartambién a la serie roja y megacaríocitavv. En nuestrocaso, esta manifestación de la toxicidad de la ciclo fos-famida aparece al final del tratamiento, cuando la acu-mulación de las dosis empleadas superó la capacidadde recuperación de la médula ósea.En general, la evaluación de la eficacia de un trata-miento antitumoral se basa en la evolución clínica delanimal y en las modificaciones del tamaño tumoral,definiendo una respuesta completa (cuando desapare-ce toda evidencia clínica del tumor), respuesta parcial(cuando el tamaño tumoral disminuye un 50%) y norespuesta (cuando el tamaño del tumor disminuye enun 25% o no se modifica). En el caso clínico quetratamos obtuvimos una respuesta completa, ya que elanimal evolucionó hacia la desaparición clínica deltumor desde el primer ciclo de tratamiento. No obstan-te, no hemos encontrado bibliografía que describe unaregresión tumoral tras el tratamiento. Aunque el animalfue eutanasiado al final del 5º ciclo del tratamiento, a lavista del estado clínico que presentaba, podemos des-tacar un hecho importante: que en el ganglio estudiadopodemos considerar que se llegó a una regresión tumo-ral tras el tratamiento.BmLIOGRAFIABenjamini, E.; Theilen, G.H.; Torten,]' et al.: The use of tumorvaccines in inmunotherapy of canine lymphosarcoma. Ann. NYAcad. Sci. 277:305-312, 1976.2 Carda, P.; Montoya,].A.; Bellido, V.; Guerra, e yPérez-Cuadrado,S.: Rescate linfocitariocon -Rollin- durante la quimioterapia. Proc.I Congo Nac. Conj. de la Soc. Onc. Esp., p. 71. Valencia, 1986.3 Carter, R.F.; Valli, Y.E.O. and Lumsden,].H.: The citology, histo-logy and prevalence of cell types in canina lymphoma c1assifiedaccording th the National Cancer Institute Working Formulation.Can.]. Vet. 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Regresión de un caso de linfosarcoma canino tras un tratamiento inmunoquimioterápico

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