Viene riportato il caso di una paziente di 30 anni, nullipara, con terza mola vescicolare consecutiva, trattata con tre revisioni di cavità e tre cicli di chemioterapia con methotrexate per malattia trofoblastica persistente. Sono discussi gli attuali orientamenti sulla patogenesi delle forme familiari ricorrenti e la possibile terapia per quelle pazienti con mola ricorrente che non siano portatrici di anomalie genetiche specifiche

Barreca, P.V.

Damiani, Salvatore

Gullotti, Alessandro

Lo Dico, G.

Schillaci, Loredana

Viene riportato il caso di una paziente di 30 anni, nullipara, con terza mola vescicolare consecutiva, trattata con tre revisioni di cavità e tre cicli di chemioterapia con methotrexate per malattia trofoblasti-ca persistente. Sono discussi gli attuali orientamenti sulla patogenesi delle forme familiari ricorrenti e la possibile terapia per quelle pazienti con mola ricorrente che non siano portatrici di anomalie genetiche specifiche

Barreca, PV

Damiani, S

Gullotti, A

Schillaci, L

LO DICO, Giuseppe

Archivio istituzionale della ricerca - Università di Palermo

Su un caso di mola vescicolare ricorrente con malattia trofoblastica persistente

Scientific Open-access Literature Archive and Repository

IntroduzioneLa mola vescicolare è una patologia ampiamentetrattata e documentata in letteratura la cui etiologia,nonostante gli innumerevoli studi, è ancora oggi nondel tutto chiarita. Il caso clinico presentato costituisceun’evenienza molto rara in quanto si tratta di una mo-la vescicolare ricorrente – con malattia trofoblasticapersistente – patologia di notevole rilevanza clinica ri-spetto alla mola vescicolare sporadica, che ci permettedi valutare meglio i fattori etiologici che portano l’ovo-cita fecondato a trasformarsi in mola vescicolare com-pleta invece di dare origine ad un embrione. Caso clinicoPaziente di 30 anni, non fumatrice, non bevitrice,terzigravida nullipara alla 5,1 settimana di amenorrea,si ricovera in seguito ad un referto ecografico di gravi-danza molare e un dosaggio di βHCG sierica del valo-re di 34.858 mUI/ml. L’anamnesi patologica prossimae remota non presenta alcuna patologia di rilevanzaclinica; l’anamnesi ostetrica rivela due gravidanze mo-lari, la prima nel 1999, la seconda nel 2001.All’esame obiettivo ostetrico si riscontra il corpodell’utero di volume come per una gravidanza al II me-se compiuto e annessi nella norma. L’esame ecografico,così come il dosaggio sierico della βHCG, eseguiti al-l’ingresso, conferma la diagnosi di mola per cui si pro-cede alla revisione della cavità uterina con estrazionestrumentale di tessuto con evidente aspetto molare.L’esame istologico conferma la diagnosi macroscopicadi mola vescicolare completa con marcata iperplasia emoderato citoatipismo del trofoblasto villoso. Il con-trollo ecografico successivo alla revisione evidenzia so-lo la presenza di coaguli all’interno della cavità uterina.La paziente viene dimessa dopo due giorni e seguita inregime di Day Hospital per il monitoraggio dellaβHCG sierica. I valori ottenuti durante il follow upclinico mostrano un decremento progressivo dellaβHCG inferiore rispetto a quello previsto, per cui do-po circa 5 settimane dalla prima revisione viene effet-RIASSUNTO: Su un caso di mola vescicolare ricorrente con malat-tia trofoblastica persistente.P.V. BARRECA, S. DAMIANI, A. GULLOTTI, L. SCHILLACI, G. LO DICOViene riportato il caso di una paziente di 30 anni, nullipara, conterza mola vescicolare consecutiva, trattata con tre revisioni di cavitàe  tre cicli di chemioterapia con methotrexate per malattia trofoblasti-ca persistente. Sono discussi gli attuali orientamenti sulla patogenesidelle forme familiari ricorrenti e la possibile terapia per quelle pazien-ti con mola ricorrente che non siano portatrici di anomalie genetichespecifiche. SUMMARY: Third recurrent molar pregnancy with persistenttrophoblastic disease: a case report.P.V. BARRECA, S. DAMIANI, A. GULLOTTI, L. SCHILLACI, G. LO DICOWe report a case of  a 30-years-old woman gravida 3, para 0 withthird consecutive complete molar pregnancy. She required three D&Cand three subsequent cycles of methotrexate chemotherapy due to per-sistent trophoblastic disease. It is also discussed what is known to dateabout the genetic basis of this condition and its possible therapy in or-der to obtain a normal pregnancy.  KEY WORDS: Mola vescicolare ricorrente - Malattia trofoblastica persistente - Methotrexate.Recurrent molar pregnancy - Persistent trophoblastic disease - Methotrexate.Università degli Studi di PalermoDipartimento Materno InfantileClinica Ostetrica e Ginecologica© Copyright 2007, CIC Edizioni Internazionali, RomaSu un caso di mola vescicolare ricorrente con malattia trofoblastica persistenteP.V. BARRECA, S. DAMIANI, A. GULLOTTI, L. SCHILLACI, G. LO DICOGiorn. It. Ost. Gin. Vol. XXIX - n. 5Maggio 2007175tuato un nuovo ricovero per accertamenti. Il quadroecografico evidenzia all’interno della cavità uterinaaree ad ecostruttura disomogenea (“Quadro suggestivodi mola vescicolare completa persistente”) con ovaie dimorfovolumetria normale. Il dosaggio sierico dellaβHCG mostra un valore di 155.145 mUI/ml. Si pra-tica quindi una seconda revisione della cavità uterinacon estrazione di discreta quantità di tessuto di tipomolare. A distanza di 12 gg dalla seconda revisione il valo-re della βHCG risulta essere di 95.875 mUI/ml men-tre all’esame ecografico è presente in cavità uterinaun’area tondeggiante del diametro di 34x29 mm adecostruttura disomogenea (aree iperecogene alternate alacune anecogene), verosimilmente riferibile a persi-stenza di tessuto molare residuo. Sulla base di questidati, la paziente viene nuovamente ricoverata e sotto-posta ad un ciclo di terapia con Methotrexate, alla do-se di 50 mg i.m. per 5 giorni consecutivi ripetuto, do-po 7 giorni, alla stessa dose ma a giorni alterni per unasettimana.Sette giorni dopo, il dosaggio della βHCG è pari a26.384 mUI/ml ed ecograficamente si nota la presen-za in cavità uterina di discreta quantità di materialeiperecogeno vacuolizzato (trofoblasto) e parete ante-riore dell’utero decisamente assottigliata. Le regioniannessiali sono nei limiti e l’esame radiografico polmo-nare è negativo. Tenuto conto del quadro ecografico edel livello ancora elevato di βHCG sierica, si procedead una terza revisione della cavità uterina seguita da unulteriore ciclo di terapia con Methotrexate alla dose di50 mg i.m. a giorni alterni per una settimana. L’ultimaecografia effettuata il giorno della dimissione mostraun utero con cavità vuota e parete anteriore spiccata-mente vascolarizzata e congesta mentre il dosaggio sie-rico della βHCG risulta pari a 717 mUI/ml. La pa-ziente prosegue il follow up in regime di Day Hospitaleffettuando i dosaggi sierici della βHCG settimanal-mente fino all’azzeramento del valore, che avviene do-po circa 8 settimane. DiscussioneL’incidenza della mola vescicolare e del corioncarci-noma, come è noto, è profondamente influenzata dal-la distribuzione geografica. Infatti, è maggiormentefrequente nel Sud-Est Asiatico, in Africa centrale, unpo’ meno in America centrale e Sud America, mentreè più rara nelle popolazioni occidentali. In Giapponela mola si osserva in 2 gravidanze su 1000, in Europae nel Nord America invece si hanno 0,6-1,1 casi su1000 gravidanze. La patogenesi della mola completa – che prendere-mo in considerazione per le sue implicazioni clinichenelle donne che vanno incontro a ricorrenti gravidan-ze con tale patologia, come nel caso da noi riportato –sembra consistere, nella maggior parte dei casi, in unainattività del patrimonio cromosomico ovocitario. È,infatti, ormai acclarato che il cariotipo delle molecomplete è quasi sempre costituito da 44 autosomi,più 2 cromosomi sessuali XX, ossia un cariotipo eu-ploide femminile apparentemente normale – solo nel3-13% dei casi si trova un cariotipo maschile (44,XY),(7) – mentre in effetti è androgenetico, costituito dauna duplicazione del cromosoma X paterno. Lo zigotesi sviluppa quindi sotto l’influenza del solo nucleo por-tato dallo spermatozoo, mentre i cromosomi dell’ovo-cita sono assenti o inattivi per un difetto insito nell’o-vocita. Il normale spermatozoo aploide (23 cromoso-mi) riesce cioè a raddoppiare, dentro questo ovocitainattivato, il suo corredo cromosomico, che diventaeuploide e cioè normale (46 cromosomi, però tutti diorigine paterna). Lo stesso cariotipo androgenetico siha qualora l’ovocita anomalo sia fecondato da duespermatozoi aploidi (12) o, in teoria, da uno sperma-tozoo rimasto eccezionalmente diploide. Il motivo percui si possa avere un ovocita anomalo – mancante cioèdel nucleo o con nucleo inattivo – non è chiaro, ma sideve ricordare che circa il 5% delle pazienti che hannoavuto una mola idatiforme presentano anomalie cro-mosomiche, contro solo lo 0,3% della popolazione dicontrollo. Le mole complete sono quindi quasi sempre(90%) omozigoti androgenetiche, più raramente deri-vano da una fecondazione dispermica (fertilizzazionedi una ovocita senza nucleo o con nucleo inattivo daparte di 2 spermatozoi) e mancano in ogni caso di ognicontributo materno al loro genoma. La mola vescicolare resta generalmente un episodioisolato in quanto non si ripete nelle successive gravi-danze se non in una percentuale molto esigua di casi(mola ricorrente). In una casistica multicentrica ingle-se su oltre 5.000 casi di mola vescicolare (9), si è avu-ta una ricorrenza complessiva nello 0,7%, con unamaggiore frequenza (2,4%) ovviamente nelle donnedell’Estremo Oriente ma, a parte la razza, nessun altrofattore (parità, età, condizione sociale, abitudini ali-mentari, ecc.) è risultato avere un’influenza statistica-mente significativa sul ripetersi di detta patologia. Unaltro recente studio retrospettivo inglese (18) riportauna ricorrenza dell’1,9% per la mola completa edell’1,7% per la mola parziale, mentre la terza mola ri-corrente risulta essere presente nell’11% delle pazienticon seconda mola consecutiva. In letteratura sono ri-portati casi anche di cinque (20), sette (4, 13), nove(17, 24), o addirittura dodici (16) mole consecutivenella stessa paziente. Le mole ricorrenti di tipo completo possono esserebiparentali (6, 8, 14, 19) e non (23), di sesso femmi-nile o maschile (5), diversamente dalle non ricorrenti176P.V. Barreca e Coll.177Su un caso di mola vescicolare ricorrente con malattia trofoblastica persistenteche come abbiamo detto sono diploidi androgeneti-che.Sono stati descritti parecchi casi di familiarità, insorelle o prime cugine di gruppi familiari specie quellicon tendenza al matrimonio nell’ambito del gruppostesso (1, 8, 10, 20). Recenti studi di genetica molecolare condotti supazienti con mola ricorrente, familiare e non, hannoindividuato nel cromosoma 19 (6, 10, 14, 19) un lo-cus contenente un gene recessivo mutato – a localizza-zione 19q13.4 – responsabile di questo tipo di molabiparentale, locus che studi successivi hanno ristretto(14, 19) identificandone poi il gene, denominatoNALP7 (11). Questo gene ha un suo ruolo anche neiprocessi flogistici patogeno-indotti e nell’apoptosi eduna sua anomalia è ritenuta anche responsabile diaborti ripetuti, MIF ed IUGR (11). La disfunzione delNALP7 interesserebbe, nella patogenesi della mola ve-scicolare, l’oogenesi o l’endometrio durante l’invasionetrofoblastica e la decidualizzazione (22). Un altro stu-dio, condotto su quattro sorelle ed una cugina affetteda mola ricorrente ha evidenziato la presenza di un se-condo locus recessivo (21), dimostrando la eterogeni-cità genetica della mola familiare ricorrente. L’anoma-lia del cromosoma 19 porta ad una disregolazione del-la linea germinale femminile con sviluppo anomalo deltessuto embrionario ed extraembrionario.Il ripresentarsi della stessa patologia, nella gravi-danza successiva si verifica, come abbiamo detto, conuna frequenza dell’1,3-2%, ed aumenta notevolmentela possibilità di una terza consecutiva mola fino al21,05% (3). Questo rischio progressivamente maggio-re di ripetitività della mola fa sì che sia veramente dif-ficile per una paziente avere una gravidanza normaledopo tre o più gravidanze molari.Per ovviare a questa difficoltà è stato consigliato(15) in questi casi di procedere all’ICSI (onde evitareuna fertilizzazione dispermica con conseguente molaparziale triploide) assieme all’esclusione, in fase dipreimpianto, dei proembrioni femminili (che potreb-bero costituire le prime cellule derivate da una fecon-dazione anomala con duplicazione del nucleo di unospermatozoo X ed essere quindi le prime cellule di unamola androgenetica) ed alla conferma del patrimoniodiploide mediante FISH (onde escludere mole parzia-li triploidi che potrebbero originarsi con patogenesi di-versa rispetto ad una fecondazione dispermica). L’ICSI comunque andrebbe praticata solo nelledonne il cui studio cromosomico escluda la presenzadel gene recessivo in 19q13.4 che, come già detto,comporta un difetto ovocitario non occasionale mapresente in tutti gli ovociti.1. AGARVAL P, BAGGA R, JAIN V, et al. Familial recurrent mo-lar pregnancy: a case report. Acta Obstet Gynecol Scand 2004;83:218-219.2. AL-HUSSAINI TK, ABD EL AAL DM, VAN DEN VEY-VER IB. Recurrent pregnancy loss due to familial and non- fami-lial habitual molar pregnancy. Int J Gynecol Obstet 2003;83:179-186.3. BAGSHAVE KD, DENT J, WEBB J. Hydatidiform mole inEngland and Wales 1973-83. Lancet 1986;2:673-677.4. BILGIN T, ESMER A, KUCUKERDOGAN IB. Recurrentmolar pregnancy. Int J Gynecol Obstet 1997;57:185-186.5. FISHER RA, KHATOON R, PARADINAS FJ, et al. Repeti-tive complete hydatidiform mole can be biparental in origin andeither male or female. Hum Reprod 2000;15:594-598.6. FISHER RA, HODGES MD, REES HC, et al. 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Su un caso di mola vescicolare ricorrente con malattia 

trofoblastica persistente

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