Kuchen, Stefan

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9SCHLAGLICHTER 2013 :  RHEUMATOLOGIESystemischer Lupus erythematodes:  die B-Zellen im therapeutischen Fokus Stefan KuchenKlinik für Rheumatologie und klinische Immunologie/Allergologie Inselspital, Bern Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine pro-totypische, Autoantikörper-assoziierte, partiell Immun-komplex-vermittelte Autoimmunerkrankung aus dem Formenkreis der Konnektivitiden, die sich an nahezu allen Organen manifestieren und deren Integrität und Funktion beeinträchtigen kann. Trotz bedeutender Fort-schritte zum Verständnis der Pathogenese hat sich an der Therapie des SLE in den letzten Jahrzehnten kaum etwas geändert.Monoklonaler Antikörper zur SLE-TherapieBelimumab (Benlysta®) wurde vor kurzem in der Schweiz zur Behandlung von Patienten mit aktivem, Autoanti-körper-positivem SLE zugelassen, sofern diese gleichzeitig eine Begleittherapie mit Glukokortikoiden, Antimalaria-Mittel und/oder anderen konventionellen Immunsup-pressiva (Azathioprin, Methotrexat, Mycofenolat mofetil etc.) erhalten und zum Zeitpunkt des Therapiebeginns keine schwere aktive Nieren- oder ZNS-Beteiligung auf-weisen. In Anbetracht des jahrzehntelangen therapeu-tischen Status quo und der schwachen Studienlage be-treffend die nichtrenalen Manifestationen des SLE kommt der Zulassung von Belimumab herausragende Bedeutung zu. Belimumab ist sowohl das erste Biologi-kum als auch das erste Target-spezifische Medikament, das ausschliesslich zur Behandlung des SLE entwickelt und zugelassen wurde. Die Entwicklung des Medika-ments und das Design der Wirksamkeitsstudien weisen bemerkenswerte Besonderheiten auf [1–4].Belimumab ist ein voll humanisierter monoklonaler Anti körper, der selektiv das von verschiedenen Zellen des Immunsystems sezernierte Protein BAFF bindet und dessen biologische Wirkung neutralisiert. BAFF (B- cell-activating factor belonging to the TNF family, auch B Lymphocyte Stimulator [BlyS]) wurde 1999 als Zyto-kin mit proliferationsinduzierender und Apoptose-hem-mender Wirkung auf B-Lymphozyten identifiziert. BAFF ist ein wichtiger Faktor für die normale Entwicklung und Funktion der B-Zellen und somit für die Antikörper- vermittelte humorale Immunität.Verschiedene klinische und experimentelle Beobachtun-gen und Befunde weisen auf eine mögliche Rolle von BAFF in der Pathogenese des SLE hin. Zum einen entwickeln BAFF-transgene Mäuse, die infolge einer genetischen Manipulation übermässig viel BAFF produzieren, ein SLE- und Sjögren-Syndrom-ähnliches Krankheitsbild mit typi-schem Autoantikörper-Muster, Glomerulonephritis und entzündlich-destruktiver Sialadenitis. Zum anderen finden sich bei Patienten mit SLE erhöhte BAFF-Spiegel im Blut.Neuartiges StudiendesignDas breite Spektrum und der variable Verlauf der klini-schen Krankheitsmanifestationen sowie die zahlreich im klinisch Alltag eingesetzten immunsuppressiven Basis-therapeutika sind für das Design einer klinisch-therapeu-tischen Studie beim SLE eine grosse Herausforderung. Für die nichtrenalen Manifestationen liegen kaum quali-tativ gute, randomisierte, Plazebo-kontrollierte Doppel-blindstudien vor. Folglich gibt es mit Ausnahme der Lupus-Nephritis keine studienbasierten Standardthera-pien, mit denen ein neues Medikament verglichen werden kann, weder in Bezug auf einzelne Organmanifestatio-nen noch in Bezug auf die globale Krankheitsaktivität. Um dieser schwierigen Ausgangslage gerecht zu werden, musste zur Evaluation von Belimumab ein neuartiges Studiendesign gewählt werden. Die Patienten erhielten in den Studien entweder Beli-mumab oder Plazebo in Ergänzung zu einer als «Stan-dard of care» (SOC) definierten individuellen Basisthera-pie, bestehend aus Glukokortikoiden, Antimalaria-Mittel und anderen konventionellen Immunsuppressiva in sta biler Dosierung. Um den primären Endpunkt zu er-reichen, musste eine signifikante Verbesserung der Krank heitsaktivität im Vergleich zur kombinierten Basis-therapie erzielt werden, das heisst, Belimumab musste einen signifikanten additiven oder synergistischen Ef-fekt zur SOC zeigen. Ein weiteres Problem beim Studiendesign war, dass zur Beurteilung der Krankheitsaktivität des SLE zahlreiche klinische Messinstrumente angewendet werden. Die ver-schiedenen Punktesysteme berücksichtigen entweder unterschiedliche Organsysteme oder gewichten diese sehr unterschiedlich. Die Wahl des Messinstruments hat deshalb entscheidende Bedeutung, und ein Studien-ergebnis kann je nach verwendetem System im Extrem-fall positiv oder negativ ausfallen. Um diesem Problem zu entgehen und eine möglichst nachhaltige und breit abgestützte Beurteilung der Krankheitsaktivität zu er-halten, wurde für die Belimumab-Studien mit dem «SLE Responder Index» (SRI) ein neues Messinstrument ge-schaffen. Der SRI kombiniert drei unabhängige, gut eta-blierte Messinstrumente, den SELENA-SLEDAI, den BILAG und den Physician’s Global Assessment Score (PGA). Mit Ausnahme von Patienten mit einer schweren akti-ven Nephritis oder ZNS-Beteiligung wurden alle Patienten mit einem gesicherten SLE, unabhängig von den Krank-heitsmanifestationen, in die Studien eingeschlossen. Mit insgesamt mehr als 1400 Patienten mit einem breiten Spektrum an Basistherapien und Krankheitsmanifesta-Stefan KuchenDer Autor hat keine finanzielle Unterstützung und keine Interessen-konflikte im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert. Schweiz Med Forum   2014;14(1–2):9–10source: http://boris.unibe.ch/43233/ | downloaded: 13.3.2017SCHLAGLICHTER 2013 :  RHEUMATOLOGIESchweiz Med Forum   2014;14(1–2):9–10 10tionen handelt es sich um die umfassendsten Therapie-studien, die je bei SLE-Patienten durchgeführt wurden. Die Belimumab-Studien setzten zweifellos einen neuen Standard für zukünftige klinisch-therapeutische Studien beim SLE.Geringere Krankheitsaktivität nach  52 WochenIn den beiden Phase-III-Studien BLISS-52 und BLISS-76 hatten die Patienten unter Belimumab plus Standard-therapie nach 52 Wochen gemäss SRI eine signifikant geringere Krankheitsaktivität als Patienten, die ergän-zend zur Standardtherapie Plazebo erhielten. Im Gegen-satz zu den beiden Phase-III-Studien wurde dieser pri-märe Endpunkt in der Phase-II-Studie nicht erreicht; als Hauptgrund wurde im Rahmen einer Posthoc-Analyse der Einschluss von Patienten ohne signifikante serolo-gische Krankheitsaktivität identifiziert. Als Folge davon wurden in die Phase-III-Studien nur noch Patienten mit erhöhtem Anti-dsDNA-Antikörper- sowie erniedrigtem Komplement-Spiegel als Kriterien für eine serologische Krankheitsaktivität eingeschlossen.Diese Studienresultate wurden bei der Festlegung der Zulassungsbedingungen resp. der Therapieindikationen von Belimumab berücksichtigt und durch erste klini-sche Erfahrungsberichte bestätigt. Demnach scheinen insbesondere Patienten mit hohem Autoantikörper- und tiefem Komplement-Spiegel gut auf die Therapie mit Belimumab anzusprechen. In diesem Zusammenhang ist erwähnenswert, dass unter der Therapie mit Beli-mumab die Autoantikörper-Spiegel im Serum signifikant stärker abfallen als die Immunoglobulin-Spiegel. Dies lässt vermuten, dass autoreaktive B-Zellen stärker von BAFF abhängig sind als die restlichen B-Zellen und somit empfindlicher auf einen BAFF-Entzug reagieren. Diese Beobachtung illustriert, dass die Therapie mit Be-limumab nicht nur eine neue medikamentöse Option zur Kontrolle der Krankheitsaktivität des SLE ist, son-dern auch die Chance bietet, neue Einsichten zur patho-physiologischen Rolle der B-Zellen und deren Subpopu-lationen beim SLE zu gewinnen. Obwohl SLE-spezifische Autoantikörper und SLE-assoziierte Veränderungen im B-Zell-Kompartiment gut dokumentiert sind, ist deren Bedeutung in der Pathogenese immer noch weitgehend unklar. Aus diesem Blickwinkel ist auch von besonderem Interesse, dass sich unter der Therapie mit Belimumab die ansonsten häufig therapierefraktären konstitutionel-len Symptome bei vielen Patienten deutlich besserten. Mit Ausnahme der Antikörper-Produktion wissen wir heute kaum etwas über die Rolle von B-Zellen. Vielleicht hilft uns die Therapie mit Belimumab Funktionen der B-Zellen zu entdecken, die bisher unerkannt sind. Die Jagd auf die B-Zellen beim SLE ist eröffnet.Korrespondenz:Dr. med. Stefan Kuchen Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie/Allergologie Inselspital CH-3010 BernStefan.Kuchen[at]insel.chLiteratur1 Wallace DJ, Stohl W, Furie RA, Lisse JR, McKay JD, Merrill JT, et al. A phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study of belimumab in patients with active systemic lupus erythema-tosus. Arthritis Rheum. 2009;61(9):1168–78.2 Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE, Hall S, Levy RA, Jimenez RE, et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active syste-mic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2011;377(9767):721–31.3 Furie R, Petri M, Zamani O, Cervera R, Wallace DJ, Tegzová D, et al. A phase III, randomized, placebo-controlled study of belimumab, a mo-noclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2011;63(12): 3918–30.4 Stohl W, Hilbert DM. The discovery and development of belimumab: the anti-BLyS-lupus connection. Nat Biotechnol. 2012;30(1):69–77.

Rheumatologie: Systemischer Lupus erythematodes: die B-Zellen im therapeutischen Fokus

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