Olea Vallejo, José Luis

Rigo, Elena

Sastre Vives, Magdalena

Sastre, Magdalena

Biblioteca Digital de les Illes Balears

29
Original
En la última década se ha producido un gran des-
arrollo de una unos nuevos fármacos, conocidos
como terapia biológica, para el tratamiento de enfer-
medades inflamatorias. Muchos de ellos han sido
aprobados por la FDA para su uso en enfermedades
autoinmunes como la artritis reumatoide pero, por
extensión, se han utilizado también en enfermedades
oculares inflamatorias, especialmente en aquellos
casos graves y resistentes a los tratamientos habitua-
les1.
Dada la baja frecuencia de este tipo de patología,
todavía sólo podemos encontrar casos aislados y
series pequeñas retrospectivas de algunos de estos
fármacos, si bien están en marcha varios estudios
prospectivos en distintas enfermedades oculares.
Estos fármacos son proteínas producidas por DNA
recombinante o anticuerpos monoclonales  que actú-
an a nivel molecular sobre los distintos mecanismos
de la inflamación. También se incluyen bajo esta
denominación el interferón y las inmunoglobulinas.
Vamos ha hacer una pequeña revisión de los que se
han comenzado ha utilizar en oftalmología y la expe-
riencia que hay con ellos hasta ahora.
Agentes Biológicos contra subpoblacio-
nes linfocitarias
Rituximab
Es una anticuerpo monoclonal quimérico (huma-
no/murino), específico contra el Ag CD20 presente
en los linfocitos B hasta que se diferencian en células
plasmáticas maduras2. Comenzó utilizándose para el
tratamiento de linfomas por células B al disminuir
células normales y malignas3. También se ha utiliza-
do en enfermedades autoinmunes como la artritis reu-
matoide (AR), el Lupus Eritematoso Sistémico (LES)
o la enfermedad granulomatosa de Wegener, lo que
indica que probablemente los linfocitos B tiene un
papel de activación de los linfocitos T.
Hay publicados algún caso de tratamiento en escle-
ritis en enfermedad de Sjögren y en Wegener4,5. En
general, es bien tolerado y son raras la infecciones
graves durante la depleción de células B.
Alemtuzumab
Es un anticuerpo monoclonal humanizado contra el
Ag CD52, que se encuentra en la superficie de los lin-
focitos y los monocitos. Se ha utilizado en leucemias
B y T y para prevenir rechazo en trasplantes6. 
En oftalmología existen algunas publicaciones:
Dick et al.  publicaron una serie pequeña de 10
pacientes con enfermedades oculares inflamatorias y
existe otra serie de casos de uveítis en la enfermedad
de Behçet7,8, pero su toxicidad ha hecho que no se
haya extendido su uso.
Agentes Biológicos contra citoquinas
Son los más extendidos, especialmente los
antiTNFa que es una citoquina inflamatoria produci-
da por múltiples células que promueve la inflamación
activando los macrófagos, produciendo la migración
y maduración de las células dendríticas, activando los
neutrófilos y las células NK, etc.
Infliximab
Es un Ac monoclonal quimérico (humano/murino)
que bloquea el TNF circulante y el unido a membra-
na, se ha utilizado con gran eficacia en AR,
Espondilitis Anquilosante (EA), Crohn, Behçet y
Sarcoidosis9-13, y por su carácter quimérico se suele
utilizar asociado con corticoides o inmunosupresores,
generalmente metotrexato. Se administra por vía
endovenosa. En oftalmología comenzó utilizándose
en uveítis refractarias en enfermedad de Behçet;
Sfikakis et al y Ohno et al publican en 2004 sendas
series de  25 y 13 casos tratados con 5mgrs./Kgr.  con
resolución completa en un mes de las lesiones reti-
nianas y vasculares14,15. Suhler et al. en 2005 publi-
caron un estudio prospectivo, en fase II de su uso en
uveítis refractarias autoinmunes con excelente resul-
tados clínicos16. Para algunos autores de prestigio
como Rosembaum17, probablemente, el infliximab es
el “gold standard” del tratamiento de la uveítis refrac-
taria en el Behçet. También se han publicad buenos
resultados en uveítis HLAB 27 +18.
Terapéutica biológica en oftalmología
J. L. Olea, M. Sastre, E. Rigo
- Servicio de Oftalmología. Hospital Son Dureta. Palma de Mallorca
Medicina Balear 2008 (3); 29-32
ISSN 1579-5853
30
Se ha usado en otras enfermedades inflamatorias
oculares, así en la serie de Murphy et al.  hay 4 escle-
ritis, y  algún caso de miositis orbitaria idiopática19-21.
El principal problema reside en la exacerbación de
tuberculosis latente, por lo que antes de comenzar
cualquier tratamiento es imprescindible descartarla.
Otros efectos adversos sistémicos del fármaco son el
fallo cardiaco congestivo y la exacerbación o apari-
ción de enfermedad desmielinizante. En el desarrollo
del tratamiento es frecuente la aparición de un
aumento de los ANA, pero no parece influir en el
efecto terapéutico o la toxicidad.
Etanercept
Es una proteína de fusión dimérica consistente en
ligar la porción del receptor p75 al FC de la
Inmunoglobulina humana. Sólo bloquea las citoqui-
nas circulantes, pero bloquea el TNFa, el TNFa y la
linfotoxina. Se ha utilizado con éxito en AR, artritis
reumatoidea crónica juvenil y psoriasis22. Aunque se
ha utilizado en uveítis del adulto e infantil, Galor et
al en su estudio de 2006 afirman que el etanercept es
menos efectivo que el Infliximab23. Se han ensayado
otros usos oftálmicos como en el exoftalmos de
Graves-Basedow, con cierto éxito. A pesar de la ven-
taja del uso subcutáneo, su menor efectividad ha
hecho que hay disminuido su uso en patología ocular. 
Adalimumab
Es un anticuerpo monoclonal totalmente humaniza-
do, contra TNFa. Se ha utilizado en AR y artritis pso-
riásica22. Es el último  en comercializarse y el más
moderno de los tres por lo que hay menos bibliogra-
fía, se administra por vía subcutánea a dosis de 40
mgrs. bisemanales. 
Musthtaq et al. en 2007 publicaron su efectividad
en panuveítis de Behçet. Vazquez-Cobian en el 2006
y Biester en el 2007 presentan los primeros resulta-
dos en niños, con una buena eficacia y pocos efectos
secundarios25,26. Por ultimo, Diaz-Llopis en 2008 pre-
senta un estudio prospectivo con un año de segui-
miento con un 63 % de control de la inflamación al
año27.
Agentes biológicos contra receptores
Daclizumab
Es un anticuerpo monoclonal humanizado específi-
co contra la unidad a del receptor de la IL2 en la
superficie de los linfocitos T. La activación a través
de la IL2 es esencial para la proliferación y diferen-
ciación linfocitaria22.
Se aprobó para su uso en el rechazo del trasplante
y ha sido útil en algunos estudios de esclerosis múlti-
ple, enfermedad injerto contra huésped, psoriasis y
neoplasias que expresan el CD25.
En uveítis se han publicado algunas series peque-
ñas con resultados aceptables,  Nussemblat et al. tra-
taron 8 pacientes con un seguimiento de 12 meses28.
Papaliodis publicó en 2003 una serie de 27 ojos en los
que incluye uveítis, escleritis y penfigoide cicatricial
refractario29. Hoy en día se ha visto superado por los
antiTNF.
Los efectos secundarios incluyen rash cutáneos, lin-
fadenopatias, edemas periféricos e infecciones.
Otros agentes biológicos
Interferón
Los interferones a, b y g son citoquinas que se pro-
ducen frente a respuestas virales. Se comenzó su uso
terapéutico con el interferon a en enfermedad de
Behçet sin afectación ocular, en oftalmología se han
utilizado el  IFNb, pero sobre todo el IFNa2a22.
Después de los primeros casos a finales de los 90,
van apareciendo las series más grandes Kotter et al.
en 2003  presentaron un estudio multicéntrico de 50
pacientes y  logran mejorar el 90 % de los pacientes
con uveítis posteriores y panuveítis refractarias.
Utilizaban 3-9 mill. UI subcutáneas diarias durante
14 dias y todos mejoraron al menos durante 24 sema-
nas, los que recidivaron fueron tratados con 3 mill UI
3 días a la semana30. Sin embargo tiene muchos efec-
tos adversos, el 100% presentan artralgias y fiebre en
las primeras semanas de tratamiento, el 40 % presen-
tan leucopenia, el 24 % alopecia y depresión el 8 %.
Se han visto desplazados por el uso de los antiTNF.
Inmunoglobulinas
Las inmunoglobulinas intravenosas han demostrado
efecto terapéutico en algunas enfermedades autoin-
munes como el Guillem-Barre o la enf. de Kawasaki,
probablemente  actúen  inhibiendo  las  citoquinas o
suprimiendo la respuesta de las células B. Un hecho
importante es que no producen supresión  inmune  y
por tanto no aumentan el riesgo de infecciones22. En 
Medicina Balear- Vol.23, núm. 3, 2008 Terapéutica biológica en oftalmología
31
uveítis, Rosenbaum et al publico en 1999 una serie de
10 pacientes con uveítis bilaterales refractarias trata-
das con inmunoglobulinas y tuvo buen resultado en 5
de ellos31. LeHoang et al. en el año 2000 presentaron
su uso en algunos casos de Birdshot, con una mejoría
en el 50 % de los casos32.  No se ha extendido su uso,
probablemente por su elevado costo, el riesgo de
efectos colaterales, como tromboembolismos y
meningitis aséptica, y la aparición de otros fármacos.
Bibliografía
1. Lim L,  Suhler EB,  Smith JR. Biologic therapies for
inflamatmatory eye disease. Clin Experiment Ophthalmol
2006; 34:365-374.
2.Stashenko P, Nadler LM, Hardy R, Schlossman SF.
Characterizacion of a human B lymphocyte-specific anti-
gen. J Immunol 1980; 125:1678-1685.
3.Coiffier B, Lepage E, Briere J et al. CHOP chemothe-
rapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly
patients with diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med
2002; 346:235-242.
4.Ahmadi-Simab K, Lamprecht P, Nolle B et al.
Successful treatment of refractory anterior scleritis in pri-
mary Sjögren’s syndrome with rituximab.  Ann Rheum Dis
2005; 64:1087-1088.
5.Cheung CM, Murray PI, Savage CO. Successful treat-
ment of Wegener’s granulomatosis associated scleritis
with rituximab. Br J Ophthalmol 2005; 89: 1542-1547.
6.Frampton JE, Wagstaff AJ. Alemtuzumab. Drugs 2003;
63:1229-1243.
7.Dick AD, Meyer P, James T et al. Campath-tH therapy in
refractory ocular inflammatory disease. Br J Ophthalmol
2000; 84:107-109.
8.Lockwood CM, Hale G, Waldman H, Jayne DR.
Remission induction in Behçet’s disease following
lymphocyte depletion by the anti-CD52 antibody CAM-
PATH t-H. Rheumatology 2003; 42:1539-1544.
9.Maini R, St. Clair WE, Breedveld F et al. Infliximab
(chimeric anti-tumour necrosis factor monoclonal anti-
body) versus placebo in rheumatoid arthritis patients recei-
ving concomitant methotrexate: a randomized phase III
trial. Lancet 1999; 354:1932-1939.
10.Heiberg MS, Nordvag BY, Mikkelsen K et al. The com-
parative effectiveness of tumor necrosis factor-blocking
agents in patients with rheumatoid arthritis and patients
with ankylossing spondylitis: a six-month, longitudinal,
observational, multicenter study. Arthritis Rheum 2005;
52:2506-2512.
11.Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN et al. Infliximab
maintenance theraphy for fistulizing Crohn’s disease. N
Engl J Med 2003; 350:876-885.
12.Sarwar H, McGrath H Jr, Espinoza LR. Succesful treat-
ment of long-standing neuro-Behçet’s disease with
Infliximab. J Rheumatol 2005; 32:181-183.
13.Doty JD, Mazur JE, Judson MA. Treatment of sarcoi-
dosis with Infliximab. Chest 2005; 127:1064-1071.
14.Sfikakis PP, Kaklamanis PH, Elezoglou A et al.
Infliximab for recurrent, sight-threatening ocular inflam-
mation in Adamantiades-Behçet disease. Ann Intern Med
2004; 140:404-406.
15.Ohno S, Nakamura S, Hori S et al. Efficacy, safety and
pharmacokinetics of multiple administration of Infliximab
in Behçet’s disease with refractory uveoretinitis. J
Rheumatol 2004; 31:1362-1368.
16.Suhler Eb, Smith JR, Wertheim MS et al. A prospective
trial of Infliximab therapy for patients with refractory
uveitis: preliminary safety and efficacy outcomes. Arch
Ophthalmol 2005; 123:903-912.
17.Rosenbaum JT. Blind insight: eyeing anti-tumor necro-
sis factor treatment in uveitis associated with Behçet dise-
ase. J Rheumatol 2004; 31:1241-1243.
18.El-Shabrawi Y, Hermann J,. Anti-tumor necrosis factor-
alpha therapy with Infliximab as an alternative to corticos-
teroids in the treatment of human leukocyte antigen B27-
associated acute anterior uveítis. Ophthalmology
2002;109:2342-2346.
19.Murphy CC, Ayliffe WH, Booth A et al. Tumor necro-
sis factor alpha blockade with Infliximab for refractory
uveitis and scleritis. Ophthalmology 2004; 111:352-356.
20.Lindstedt  EW, Baarsma GS, Kuijpers RW, van Hagen
PM. Anti TNF-alpha therapy for sight threatening uveitis.
Br J Ophthalmol 2005; 89:533-536.
21.Joseph A, Raj D, Dua HS, Powell PT et al. Infliximab
in the treatment of refractory posterior uveitis.
Ophthalmology 2003; 110:1449-1453.
22.Lim L, Suhler EB, Smith JR. Biologic therapies for
inflammatory eye disease. Clinical and Experimental
Ophthalmology 2006; 34:365-374.
23.Galor A, Perez VL, Hammel JP, Lowder CY.
Differential effectiveness of etanercept and Infliximab in
the treatment of ocular inflammation.  Ophthalmology
2006; 113:2317-2323.
24.Mushtaq B, Saeed T, Situnayaque RD, Murray PI.
Adalimumab for sight-threatening uveitis in Behçet’s dise-
ase. Eye 2007; 21:824-825.
25.Vazquez-Cobian LB, Flynn T, Lehman TJA.
Adalimumab therapy for childhood uveitis. J Pediatr 2006;
149:572-575.
26.Biester S, Deuter C, Michels H et al. Adalimumab in
the therapy of uvetisi in childhood. Br J Ophthalmol 2007;
91:319-324.
27.Diaz-Llopis M, Garcia-Delpech S, Salom D et al.
Adalimumab therapy for refractory uveitis: a pilot study. J
Ocul Pharmacol Ther 2008; 24:351-361.
28.Nussenblatt RB, Thompson DJ, Li Z et al. Humanized
anti-interleukin-2 (IL-2) receptor alpha therapy: lonr-term
results in uveitis patients and preliminary safety and acti-
vity data for establishing parameters for subcutaneous
administration. J Autoimmun  2003;21;283-293.
29.Papaliodis GN, Chu D, Foster CS. Treatment of ocular
inflammatory disorders with daclizumab. Ophthalmology
2003; 110:786-789.
30.Kotter I, Zierhut M, Eckstein AK et al. Human recom-
binant interferon alfa-2a for the treatment of Behçet’s dise-
ase with sight threatening posterior or panuveitis. Br J
Ophthalmol 2003;87:423-431.
31.Rosenbaum JT, George RK, Gordon C. The treatment
of refractory uveitis with intravenous immunoglobulin.
Am J Ophthalmol 1999;127:545-549.
32.LeHoang P, Cassoux N, George F, Kullmann N,
Kazatchkine D. Intravenous immunoglobulin (IVIg) for
the treatment of birdshot retinochoroidopathy. Ocul immu-
nol inflamm 2000; 8: 49-57
Medicina Balear- Vol.23, núm. 3, 2008 Terapéutica biológica en oftalmología


Terapéutica biológica en oftalmología

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