Im Zyklus der rationellen Arzneimittelentwicklung werden Affinität und Selektivität von potentiellen Wirkstoffen intensiv erforscht. Da diese beiden Eigenschaften keine lineare Abhängigkeit zueinander aufweisen, führt höhere Affinität nicht gezwungenermaßen auch zu einer höheren Selektivität. Computer-basierte Verfahren spielen eine immer größere Rolle für die Analyse und Vorhersage von Selektivitätsprofilen. Da die meisten erfolgreich eingesetzten niedermolekularen Arzneistoffe in Vertiefungen auf Proteinoberflächen binden, spielen physiko-chemische Eigenschaften von Bindetaschen eine zentrale Rolle in der Erkennung und damit auch der Bindung von Liganden. Cavbase ist eine Methode, die es ermöglicht Bindetaschen anhand der physiko-chemischen Eigenschaften dort exponierter Aminosäuren zu beschreiben und unabhängig von ihrer Proteinsequenz und Faltungsgeometrie zu vergleichen. Die Bindetaschen-basierte Klassifizierung von Proteinen ist ein effektiver Ansatz, um relevante Informationen für Selektivitätsanalysen zu extrahieren, die durch Anwendung von Clustermethoden erreicht werden kann. In der vorliegenden Arbeit wurde ein neuartiger Arbeitsablauf zur Untersuchung von wichtigen Parametern einer Clusterung entwickelt. Für einen Datensatz von Proteinen wird eine Ähnlichkeitsmatrix berechnet und anschließend dem entwickelten Arbeitsablauf übergeben. Dieser Ansatz wurde erfolgreich an zwei unterschiedlichen Datensätzen getestet. Die vorhergesagte Anzahl der Cluster, die am besten geeignete Clustermethode und die anschließende Clusterstruktur waren in Übereinstimmung mit den Referenzklassifikation der Proteine. Im Falle der Protease-Proteinfamilie führte die Bindetaschen-basierte Klassifizierung zur einer signifikanten Gruppierung von Proteineinträgen, die unabhängig von Sequenzinformation entstanden. Damit konnte auf struktureller Ebene die Kreuzreaktivität zwischen dem Protein Calpain-1 und Cysteincathepsinen detektiert werden, die bis jetzt nur auf Basis von Liganddaten beschrieben wurde. Im weiteren Verlauf wurden elf unterschiedliche Serinproteasen untersucht, indem die Topologie der Liganden, Bindetaschen- und Sequenzinformationen miteinander verglichen wurden. Die entstandenen Cluster zeigen einen Korrelationstrend zwischen der Ähnlichkeit im Liganden- und Bindetaschenraum.
Eine steigende Anzahl von Resistenzen auf derzeitig angewandte antiparasitäre und antibakterielle Arzneistoffe erfordert die Entwicklung neuartiger Antiinfektiva. Für den Parasiten Plasmodium falciparum, den Erreger der Malaria, wurde das Schlüsselenzym der Fettsäuresynthese Typ-2, Enoyl ACP Reduktase (ENR), als potentielle Zielstruktur vorgeschlagen. In einem virtuellen Screening einer virtuellen Datenbank von fragmentartigen Kleinmolekülen konnten acht vielversprechende Strukturen ausfindig gemacht werden. Ein Salicylsäureamidderivat zeigte in einem zellulären Assay inhibitorische Wirkung im erythrozytären Stadium. Diese Verbindung wurde in weiteren Schritten optimiert, in dem Struktur-Aktivitäts-Beziehungen und kombinatorisches Docking für Salicylamide analysiert wurden. Aus dieser Studie konnten zwei potente Verbindungen hervorgehen, die eine niedrige Zytotoxizität aufweisen und in einstellig mikromolarer Konzentration sowohl im erythrozytären als auch im prä-erythrozytären Stadium ihre hemmende Wirkung entfalten. Die Wirkung im prä-erythrozytären Stadium zeigte sich der Wirkung von Primaquin überlegen.
Die Biosynthese der Tetrahydrofolsäure ist ein essenzieller Stoffwechselweg für fast alle Organismen. Das Enzym Pyruvoyltetrahydropterin Synthase im Plasmodium falciparum (PfPTPS) übernimmt in diesem Stoffwechselweg die Katalyse einer Reaktion, die gewöhnlich von Dihydroneopterin Aldolase katalysiert wird, das jedoch im Plasmodium Genom fehlt. Die Einbettung des Enzyms PfPTPS in den Folatstoffwechsel qualifiziert es als eine potentielle Zielstruktur zur Entwicklung neuartiger Antifolate. Eine spezielle auf dieses Zielprotein hin aufgearbeitete Bibliothek weist Kleinmoleküle mit zink-bindenden funktionellen Gruppen auf. Die Durchführung eines virtuellen Screenings führte zur Auswahl von neun Molekülen für die Synthese, die anschließend auf ihre biologische Wirkung evaluiert werden sollen.
Eine Vielzahl pathogener Mikroorganismen sind auf die Synthese der Isoprenoide aus dem Methylerithritolphosphatweg (MEP-Weg) angewiesen, daher eignet sich die Inhibition dieses Stoffwechselweges als eine sinnvolle Strategie für die Wirkstoffentwicklung. IspD ist eines der Enzyme des MEP-Weges und wurde als Modellprotein zur Untersuchung der bestimmenden Faktoren für eine strukturbasierte Wirkstoffentwickung ausgewählt. Ein Datensatz von leitstrukturartigen Kleinmolekülen aus der ZINC Datenbank wurde für ein virtuelles Screening benutzt, das zur Auswahl von sieben Kandidaten führte. Sechs Verbindungen konnten kommerziell erworben und getestet werden. Für drei Verbindungen konnte eine Proteinbindung gemessen werden
