LA PROTÉINE NON STRUCTURALE 2 (NSP2) DE L'ALPHAVIRUS DE SALMONIDÉS BLOQUE LA RÉPONSE INTERFÉRON INDUITE PAR RIG-I

Abstract

International audienceL’alphavirus de salmonidés (SAV) a un impact considérable sur les élevages de saumons et de truites. Les épidémies récurrentes de SAV entraînent des pertes économiques importantes avec de sérieuses conséquences environnementales sur les stocks sauvages. Les vaccins disponibles n’ont pas montré une efficacité suffisante pour stopper la circulation de ce virus dans les élevages, notamment en Norvège, plus gros producteur européen de saumon, où des infections ont été signalées dans plus de 150 fermes en 2019. Si les signes cliniques et pathologiques de l’infection sont assez bien connus, les mécanismes moléculaires impliqués sont quant à eux peu décrits. Le SAV est un alphavirus atypique. Il se transmet sans vecteur arthropode, se réplique à basse température, et n’entraine pas de shut-off cellulaire lors de l’infection. A la différence d’autres alphavirus, tel que le virus Chikungunya, les mécanismes permettant au SAV d’échapper au système immunitaire de l’hôte restent inconnus. En étudiant le rôle des protéines du SAV sur la cascade de signalisation RIG-I, première ligne de défense du système immunitaire lors d’une infection, nous avons démontré que la protéine non-structurale 2 (nsP2) bloque très efficacement l’induction d’interféron de type I (IFN1). Cette inhibition, indépendante de l’activité protéase portée par nsP2, à lieu en aval d’IRF3 qui est le facteur de transcription permettant l’activation du promoteur de l’IFN1 ainsi que son expression. Le blocage de la cascade RIG-I dépend de la localisation de nsP2 dans le noyau de la cellule hôte grâce aux deux séquences d’adressage nucléaire (NLS) situées dans sa partie C-terminale. Ce domaine C-terminal de nsP2 est à lui seul suffisant et nécessaire pour bloquer l’induction d’IFN1. La mutation des NLS de la protéine nsP2 est délétère pour le virus. Enfin, nsP2 n’interagit pas avec IRF3, indiquant que son action est possible par une interaction ciblée avec des zones discrètes de la chromatine, comme le suggère le marquage ponctiforme détecté dans le noyau. Ces résultats démontrent donc un rôle majeur de nsP2 pour le contrôle par le SAV de la réponse l’immunitaire innée de la cellule hôte, et que le blocage de la cascade RIG-I est possible grâce à des interactions spécifiques entre cette protéine virale et des régions de l’ADN impliquées dans l’expression de l’interféron de type 1