Desenvolvimento de microesferas de diclofenaco de sódio de liberação prolongada: avaliação do potencial de utilização de blendas de acetobutirato de celulose e polaxamers na modulação do perfil de liberação do fármaco

Abstract

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em FarmáciaO diclofenaco de sódio (DFS) é um antiinflamatório não-esteroidal (AINE), empregado para aliviar a dor e o desconforto generalizado das condições inflamatórias como artrite reumatóide, a osteoartrite e a espondilite alquilosante. Este fármaco é rapidamente e quase completamente absorvido no trato gastrintestinal, apresentando um tempo de meia-vida biológica relativamente curto (t 1/2= 2 horas). A necessidade de administração de várias doses diárias do DFS leva a flutuações na concentração plasmática, causando reações adversas como dor de cabeça, tontura, efeitos sobre o sistema nervoso central, disfunção renal, reações hepáticas graves e erupção cutânea, entre outros (McEvoy, 1990). Devido as suas características biofarmacêuticas, este fármaco apresenta potencial para utilização em formas farmacêuticas de liberação prolongada e, portanto, foi testado para encapsulação nas microesferas. Recentemente, a associação de polímeros em sistemas matriciais tem-se mostrado como uma importante estratégia farmacotécnica na busca da modulação do perfil de liberação de fármacos, pois conduz a alterações na permeabilidade e conduta de degradação do sistema, fornecendo assim um meio para controlar a velocidade com que o fármaco é liberado a partir da matriz. Desta maneira, o potencial de utilização de blendas de acetobutirato de celulose e Pluronic F68 na modulação do perfil de liberação do diclofenaco de sódio foi avaliado. As microesferas foram preparadas pela técnica de emulsificação e evaporação de um solvente volátil, empregando-se a acetona e a vaselina líquida como fases interna e externa da emulsão, respectivamente. Um delineamento fatorial do tipo 2x2 foi utilizado para avaliar a influência dos fatores de formulação, relação fármaco/polímero (1:8 e 1:4) e adição de Pluronic F68 na fase interna da emulsão (presença e ausência), sobre o teor de fármaco e a velocidade de liberação do fármaco a partir das microesferas. A concentração total de polímero na fase interna da emulsão foi mantida em 5% (p/V), e nas formulações em que o Pluronic F68 foi adicionado, a relação ABC/Pluronic F68 preliminarmente selecionada foi 3:1. Partículas esféricas foram obtidas conforme demonstrado nas micrografias obtidas por microscopia eletrônica de varredura (MEV). A presença de cristais, possivelmente de DFS, foi observada na superfície das microesferas, quando a relação fármaco:polímero de 1:4 foi empregada sem a adição de Pluronic F68 na formulação. Entretanto, naquelas microesferas preparadas com adição de Pluronic F68, a superfície das partículas mostrou-se mais rugosa e porosa não tendo sido observado a presença de cristais de fármaco. Na visualização das micrografias das micropartículas seccionadas transversalmente não foi observada a presença de cristais de DFS no interior mesmas. Na micrografia do corte transversal do filme preparado com uma mistura de ABC e Pluronic F68 na proporção de 3:1 foi observada uma estrutura de bicamada que parece estar reproduzida nas partículas, sugerindo a formação de uma estrutura mista de microcápsula e microesfera. O diâmetro médio das partículas, obtido após medição do diâmetro de Ferret das microesferas visualizadas nas micrografias obtidas por MEV, variou entre 467,7 e 1016,5 um. A eficiência de encapsulação e o teor de DFS nas microesferas,obtidos após análise por espectroscopia de absorção no UV a 284nm, variaram entre 40-70% e 4,5-13,0 mg/100mg, respectivamente. A análise de variança demonstrou que ambos parâmetros avaliados exerceram influência significativa no teor de fármaco encapsulado. A composição das microesferas foi avaliada por espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier (FTIR) e calorimetria exploratória diferencial (DSC). Pela análise por FTIR não foi possível a determinação da quantidade de Pluronic F68 nas partículas, mas a análise por DSC indicou a presença deste polímero nas mesmas. O estudo de dissolução, realizado conforme descrito na USP XXIII, demonstrou uma velocidade de liberação significativamente maior do diclofenaco de sódio a partir das microesferas preparadas com adição de Pluronic F68. O fator relação fármaco:polímero também influenciou significativamente a liberação do fármaco. A liberação do fármaco ocorreu por um fenômeno de difusão, independente da presença ou ausência de Pluronic F68. O aumento na velocidade de liberação do diclofenaco de sódio pareceu estar relacionado à eluição do Pluronic F68 durante ensaio de dissolução e à estrutura matricial em bicamada das microesferas. Entretanto, a influência do aumento do conteúdo de água nas microesferas proporcionada pela presença do Pluronic F68, sobre a velocidade de liberação não foi descartada. O perfil farmacocinético das microesferas preparadas com adição de Pluronic F68 e relação fármaco polímero 1:4 foi comparado com o perfil do Voltaren SR75 (referência), utilizando cães da raça Beagle como modelo experimental. A formulação na forma de microesferas apresentou biodisponibilidade de cerca de 65% da formulação referência