Rôle de la glycosylation des protéines d’enveloppe dans la morphogenèse des Flaviviridae et son inhibition par des antiviraux de nouvelles générations

Abstract

Several viruses of the Flaviviridae family are causing agents of human pathologies, including haemorrhagic fever (e.g. Dengue virus, Yellow fever virus), encephalitis (e.g. Japanese encephalitis virus), or chronic hepatitis (Hepatitis C virus). For most of these diseases, while no vaccine have been developed to date, either no or non optimal treatments are currently available. New antivirals are needed to better combat Flaviviridae induced diseases. Molecules targeting specifically viral enzymes are the most attractive in terms of drug development and are therefore the most studied. However, an antiviral strategy based uniquely on the utilisation of this type of molecules is expected to encounter problems caused by the emergence of viral escape mutants, as already widely described for HIV and HBV. Alternative approaches would include targeting either a viral function that is less likely to give rise to viral escape mutants, or a host cell encoded function that would be crucial for the virus, but not for the cell itself. The viral assembly and morphogenesis belong to these new potential targets yet not exploited. Recently inhibitors of morphogenesis have been identified and studied in different virus/cell systems. Some of them are currently evaluated in clinical trials against HCV. The present review focuses on the Flaviviridae morphogenesis and its inhibition; and presents clinical development perspectives of this new generation of antivirals.La famille des Flaviviridae regroupe des virus enveloppés à ARN simple brin de polarité positive responsables de nombreuses pathologies humaines et animales. Trois genres constituent cette famille : le genre des flavivirus qui comprend, entre autres, les virus West Nile (WNV), de la fièvre jaune (YFV), de la dengue (DEN), de l’encéphalite japonaise (JEV) et de l’encéphalite transmise par les tiques (TBE) ; celui des pestivirus qui inclut les virus de la diarrhée bovine (VDBV), un virus souvent utilisé comme modèle d’étude du HCV et de la peste porcine classique (CSFV) et, enfin, le genre des hépacivirus qui comprend notamment les différents génotypes et sous-types du virus de l’hépatite C (HCV) [1]. En dépit de leur impact sur la santé humaine, il n’existe pas à l’heure actuelle de traitements antiviraux spécifiques et efficaces pour combattre les infections à flavivirus. En ce qui concerne les infections liées au HCV, un traitement associant l’interféron alpha (IFNα) et la ribavirine permet d’obtenir un taux élevé de réponse virologique prolongée (50-60 %) [2]. Cependant, ce traitement est assez mal toléré en raison des nombreux effets secondaires et, de plus, est très onéreux, ce qui limite son utilisation aux pays développés. Par conséquent, il est urgent et indispensable de développer de nouveaux antiviraux afin de mieux combattre les infections liées aux Flaviviridae. La morphogenèse est une étape clé du cycle viral et représente par conséquent une cible intéressante, encore non exploitée, pour le développement de nouvelles stratégies antivirales. Récemment, des molécules inhibant la morphogenèse virale ont été identifiées et leurs mécanismes d’action étudiés en systèmes cellulaires et animaux. Certaines de ces molécules ont été évaluées ou sont en cours d’évaluation dans le cadre d’essais cliniques sur l’homme. L’objectif de cette revue est de faire un bref état des lieux sur la morphogenèse des Flaviviridae et son inhibition par des antiviraux de nouvelles générations