Role of interleukin-1 in the pathogenesis of the infection caused by Streptococcus suis serotype 2

Abstract

Streptococcus suis sérotype 2 est un pathogène important du porc et un agent zoonotique en émergence causant des morts subites (porcs), des chocs septiques (humains) et des méningites (chez les deux espèces), où une réaction inflammatoire sévère est caractéristique de l’infection. Une réponse rapide et efficace du système immunitaire inné contre S. suis est critique pour contrôler la croissance bactérienne et pour limiter la propagation du pathogène sans occasionner une inflammation excessive. Bien que l’interleukine (IL)-1 soit considérée comme l’un des médiateurs pro-inflammatoires les plus efficaces et produit le plus rapidement, son rôle dans la pathogénèse de l’infection par S. suis n’a pas encore été étudié. En utilisant un modèle murin d’infection systémique bien standardisé, nous avons démontré que la souche nord-américaine de virulence intermédiaire de « sequence type » (ST) 25, la souche européenne hautement virulente ST1 ainsi que la souche épidémique chinoise ST7, induisent toutes de hauts niveaux d’IL-1 dans des organes de filtration, tels que le foie et la rate. De plus, les cellules dendritiques et les macrophages, deux types de cellules jouant un rôle central dans la pathogénèse de S. suis, sont des sources importantes de cette cytokine. Les études des mécanismes impliqués dans la production de cette cytokine ont démontré que la production d’IL-1, indépendamment de la souche bactérienne utilisée, dépendait de MyD88 et impliquait les récepteurs TLR2 et possiblement TLR7 et TLR9. Cela suggère que les composantes bactériennes responsables de l’activation cellulaire sont similaires et conservées entre les différentes souches. Cependant, seuls de très hauts niveaux de suilysine, produite par la souche ST7, provoquaient une maturation importante de proIL 1β. Cette maturation implique l’activation des inflammasomes NLRP3, NLRP1, AIM2 et NLRC4, qui est due à la formation de pores et à un efflux d’ions. De surcroît, nous avons évalué le rôle global de cette cytokine chez des souris IL-1R-/-, démontrant que l’IL-1 pourrait jouer un rôle bénéfique lors d’une infection systémique par S. suis en modulant l’inflammation requise pour contrôler et éliminer la charge bactérienne, ce qui favorise la survie de l’hôte. Toutefois, au-delà d’un certain seuil, l’inflammation causée par S. suis ne peut plus être contrebalancée par cette signalisation, ce qui complique la détermination exacte du rôle de l’IL-1. Une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents impliqués dans le contrôle de l’inflammation et de la charge bactérienne aiderait à développer de meilleures mesures de contrôle pour ce pathogène important à la fois chez le porc et chez l’Homme.Streptococcus suis serotype 2 is an important porcine bacterial pathogen and an emerging zoonotic agent causing sudden death (pigs), septic shock (humans), and meningitis (both species), with exacerbated inflammation being a hallmark of the infection. A rapid, effective, and balanced innate immune response against S. suis is critical to control bacterial growth and limit the spread of the pathogen without causing excessive inflammation. Even though interleukin (IL)-1 is regarded as one of the most potent and earliest pro-inflammatory mediators produced, its role in the S. suis pathogenesis has not been studied. Using a well-standardized mouse model of systemic infection, we showed that an intermediately pathogenic sequence type (ST) 25 North American strain, a highly pathogenic ST1 European strain, and the epidemic ST7 Chinese strain induce high levels of IL-1 in important filter organs such as liver and spleen. Moreover, dendritic cells and macrophages, which are two cell types centrally involved in the S. suis pathogenesis, are important sources of this cytokine, with the ST7 strain secreting the highest levels. The study of the underlying mechanisms involved in this production showed that, independently of the strain, IL-1β production required MyD88 and involved recognition via TLR2 and possibly TLR7 and TLR9. This suggests that recognized bacterial components are similar and conserved between S. suis strains. However, very high levels of the pore-forming toxin suilysin produced by the ST7 strain only, are required for efficient maturation of proIL 1β. Such maturation involved the activation of the NLRP3, NLRP1, AIM2, and NLRC4 inflammasomes via pore formation and ion efflux. Using IL-1R-/- mice, we demonstrated that IL-1 signaling may play a beneficial role during S. suis systemic infection by modulating the inflammation required to control and clear bacterial burden, thus, promoting host survival. Beyond a certain threshold, however, S. suis-induced inflammation cannot be counter-balanced by this signaling, making it difficult to discriminate its role. A better understanding of the underlying mechanisms involved in the control of inflammation could help to develop control measures for this important porcine and zoonotic agent