La sclérose en plaques est une maladie neuroinflammatoire idiopathique caractérisée
par la formation de lésions focales de démyélinisation, qui apparaissent suite à l’infiltration périvasculaire de cellules immunitaires et à l’augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. L’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) est le modèle animal de cette maladie. Cependant, ce modèle présente des différences importantes avec la sclérose en plaques.
L’objectif de ce projet de maîtrise était d’approfondir la caractérisation d’un nouveau
modèle transgénique d’encéphalomyélite auto-immune expérimentale spontanée, le modèle TCR1640, afin de valider celui-ci pour l’étude des phénomènes physiopathologiques qui surviennent à différents stades de la sclérose en plaques, ainsi que pour le développement de nouveaux traitements de la maladie. La souris TCR1640 porte un récepteur des cellules T (TCR) transgénique autoréactif, qui reconnaît un peptide de la myéline et déclenche une réaction auto-immune contre la myéline endogène au sein du système nerveux central (SNC).
Des observations faites in situ et in vitro ont permis d’identifier des changements qui
surviennent de façon très précoce dans l’unité neurovasculaire chez les animaux TCR1640 présymptomatiques, et qui sont liés à la présence d’un profil immunitaire périphérique proinflammatoire. Lors des phases actives de l’EAE spontanée, les animaux TCR1640 au stade chronique présentent une inflammation accrue du système nerveux central associée à une infiltration leucocytaire massive, par rapport aux animaux au stade aigu de la maladie.
Une étude in vivo a également permis de moduler la maladie développée par des
animaux ayant subi une immunisation passive avec des cellules T auxiliaires en provenance de souris TCR1640. Enfin, l’implication de nouvelles molécules d’adhésion cellulaire dans le développement et le maintien de l’EAE spontanée a été suggérée par des observations in vitro.
L’ensemble de ces résultats suggère que le modèle TCR1640 présente plusieurs
avantages pour l’étude de la physiopathologie de maladies neuroinflammatoires telles que la sclérose en plaques, et servira d’outil afin de valider de nouvelles stratégies thérapeutiques.Multiple sclerosis is an idiopathic inflammatory disease of the central nervous system.
It is characterized by the formation of focal perivascular lesions and demyelination of the
surrounding area, which appear concomitantly to a massive immune cell infiltration and
disruption of the blood brain barrier. Experimental autoimmune encephalomyelitis is the
animal model most extensively used for the study of multiple sclerosis. Unfortunately, this
model does not mimic many aspects of the human disease.
The goal of this project is to further the characterization of a new transgenic model of
spontaneous experimental autoimmune encephalomyelitis, the TCR1640 model, and to
validate it as a relevant tool for the study of multiple sclerosis physiopathology and treatment.
The TCR1640 mouse possesses a transgenic T cell receptor which recognizes a myelin peptide
and triggers an autoimmune response against endogenous myelin in the central nervous
system.
In situ and in vitro observations have led to the identification of early changes which
appear at the neurovascular unit in presymptomatic TCR1640 animals. This early disruption of
blood brain barrier homeostasis is linked to the establishment of a proinflammatory immune
profile in the periphery. Animals at the chronic stage show sustained inflammation of the
central nervous system parenchyma and massive leukocyte infiltration, compared to animals in
acute phase of disease.
An in vivo experiment has allowed modulating the disease by treatment with a multiple
sclerosis-approved therapy, in wild type mice which had received reactivated CD4+ T cells
from TCR1640 animals. Finally, the implication of new cell adhesion molecules in the
development and maintenance of spontaneous experimental autoimmune encephalomyelitis
has been suggested by in vitro study of melanoma cell adhesion molecule (CD146) and
activated leucocyte cell adhesion molecule (CD166).
The results obtained in this study suggest that the TCR1640 model is a valuable asset
in the study of neuroimmune diseases such as multiple sclerosis. It could also be used to
validate new therapeutic strategies for the treatment of this disease
