Die präzise Regulation der Sekretion pro- und anti-inflammatorischer Zytokine stellt einen der wichtigsten Mechanismen bei der Immunantwort gegen pathogene Pilzinfektionen dar. Suppressor of Cytokine Signalling (SOCS) Proteine stellen eine Klasse von induzierbaren feedback Inhibitoren für den JAK/STAT (janus kinase/signal transducer and activator of transcription) Signalweg dar. Diese intrazellulären Proteine werden durch Zytokine, aber auch durch Toll-like Rezeptor (TLR) Liganden induziert. Neben TLRs ist Dectin-1 als weiteres Mitglied der PRRs (pattern recognition receptors) beschrieben. Dectin-1 erkennt Zellwandbestandteile pathogener Pilze. In dieser Arbeit sollte untersucht werden, ob Dectin-1 Aktivierung mit der Induktion von SOCS Proteinen und damit der Modulation von Zytokinantworten einhergeht. Es kann gezeigt werden, dass SOCS1 (mRNA und Protein) nach Dectin-1 Stimulation muriner Makrophagen (BMMs) oder Dendritischer Zellen (BMDCs) induziert wird. Dabei erfolgte die SOCS1 Expression durch einen Dectin-1 Liganden, der keine TLR-Bindekapazität aufweist (modifiziertes Zymosan), direkt und TLR unabhängig. Die SOCS1 Induktion wurde über einen Signalweg vermittelt, der in Zusammenhang mit der SOCS1 Expression noch nicht beschrieben war. Dabei war der Transkriptionsfaktor NF-κB in BMMs, im Gegensatz zu BMDCs, nicht für die SOCS1 Induktion verantwortlich. Nach Dectin-1 Stimulation wurden Tyrosin Kinasen der Src und Syk Familie aktiviert; diese stimulierten wiederum die nachgeschaltete Tyrosin Kinase Pyk2 (Proline rich tyrosine kinase 2). In BMMs induzierte phosphoryliertes Pyk2 die Aktivierung der MAPK (Mitogen-activated kinase) ERK (extracellular signal-regulated kinase). Phosphoryliertes ERK induzierte die NF-κB unabhängige Expression von SOCS1. Eine Inhibition der Pyk2 Aktivierung führte zu einer spezifischen Hemmung der ERK Phosphorylierung sowie der Induktion des SOCS1 Proteins. Die Aktivität der MAP Kinasen JNKII und p38 blieb unbeeinflusst. SOCS1 wurde weiterhin auf seine Wirkung im Dectin-1 und TLR Signalweg untersucht. Es konnte eine inhibitorische Wirkung des SOCS1 Proteins auf den TLR Signalweg beobachtet werden, jedoch nicht auf den Dectin-1 Signalweg. Die Stimulation mit modifiziertem Zymosan führte zu einer verlängerten NF-κB Aktivierung in SOCS1 defizienten BMMs, die zusätzlich über TLR9 stimuliert wurden. Zudem war die TLR9 induzierte Sekretion der Zytokine IL12 und IL10 durch Dectin-1 induziertes SOCS1 Protein inhibiert. Zusätzlich konnte ein signifikanter Anstieg der IL17 Produktion in T-Helfer (Th) Zellen beobachtet werden, der abhängig von der Dectin-1 induzierten SOCS1 Expression in BMMs war. Dazu wurden BMMs aus SOCS1 knockout Mäusen und den entsprechenden Kontrollen via TLR9 und Dectin-1 kostimuliert und mit isolierten Wildtyp CD4+ Th-Zellen kokultiviert. Eine erhöhte IL17 Produktion konnte nur in Kokulturen mit BMMs gezeigt werden, die noch endogenes SOCS1 Protein exprimierten. SOCS1 ist somit assoziiert mit einem Th-Zell Phänotyp mit erhöhter IL17 Produktion. Die Ergebnisse zeigen, dass SOCS1 in Dectin-1 stimulierten myeloiden Zellen über einen neuartigen Signalweg induziert wird. In BMMs wird SOCS1 NF-κB unabhängig exprimiert. Darüber hinaus beeinflusst SOCS1 TLR-Signalwege und Th-Zell Antworten und wirkt somit an der Regulation von Immunantworten bei Pilzinfektionen mit
