博士論文 (Doctoral dissertation)doctoral thesi

396249

小口, 健一

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氏名 (本籍) 小 口 健一(東京都)学位の種類学位授与番号学位授与日付学位授与の要件学位論文題目審 査 委 員博 士(医学)乙第 1103 号平成 9 年 1 月16 日学位規則第4条第2項該当Pharmacokinetic Study of AntimicrobiaJAgentsin PatientsUndergoIng Continuous AmbuIatory PeritoneaIDia[ysis(主査)教授 河 田 幸 道(副査)教授 植 松 俊 彦 教授 渡 連 邦 友論 文 内 容 の 要 旨持続携行式腹膜透析(CAPD)の合併症としての細菌性腹膜炎は,CAPD療法継続の可否に直接かかわり,また,時には生命を脅かす危険すらあることから極めて重要な疾患である｡その治療は適正かつ安全な化学療法が主体となるべきであるが.多くは経験に基づき便宜的に抗菌薬の投与が行なわれているのが実情である｡今日までCAPD患者に対する化学療法に関して総合的な検討がなされなかった理由は,症例が限定され少ないことと,CAPD施行下の薬物動態の解析が頼経であるためと思われる｡そこで申請者は.CAPDに合併した細菌性腹膜炎の治療に際しての適正な抗菌化学療法の指針を確立するために.抗菌薬の薬理学的動態および細菌学的検討を行った｡研究方法延べ40名のCAPD患者(非腹膜炎1引軋 腹膜炎25例)を対象とした｡経口t 経腹腔および経静脈の3経路を設定し.それぞれに実績のある薬剤を選択した｡その内訳はA群15症例(非腹膜炎6例,腹膜炎9例):Ofloxacin(OFLX)初日300mg,以後200mgl自1回経口投与(ただし非腹膜炎症例にほ初日200mgl回投与のみ),B群15症例(非腹膜炎6軌 腹膜炎9例):VanCOmyCin(VCM)30mg/kg過1回腹腔内投与,C群10症例(非腹膜炎3例,腹膜炎7例):imipenem/cilastatin(IPM/CS)1000mgl日1回静脈内投与である｡各薬剤の投与期間は,治療を目的とした腹膜炎群においては治療効果を勘案して決定したため統一せず,A群では3～7日間.B群では1～2回,C群では5～7日であった｡抗菌薬の血菜および腹膜透析液における薬理学的動態はA群の6例,B群の13例,C群の10例について,2-COmpartment mOdelにより解析した｡この場合,VCMの腹腔内投与群では,腹膜炎の有無により薬剤の吸収に差が生じることが予測されたため.非腹膜炎群と腹膜炎群の2群に細別して検討した｡腹膜炎の治療を目的として投薬を行った25症例については,腹膜透析液中の白血球数および細菌の推移から,治療効果および安全性を判定した｡またCAPD腹膜炎から分離された細菌27株について各種抗菌薬に対する感受性を測定し,■とくに治療効果を検討した症例中13例ら分離された細菌14株についてはMICと透析液中濃度および細菌学的効果との相互関係についても検討した｡さらに.OFLXl回100mg1日2回経口投鼠 VCMl回30mg/kg毎72時間および毎120時間腹腔内投与,IPM/CSl回500mgl日2回静脈内投与した際の薬剤濃度をシミュレートし,より適切な投与計画の可能性について検討した｡結果と考察1.最大血祭濃度到達時間(T汀‖.X),最大血祭濃度(Cm.Ⅰ).血菜濃度半減期(tl/2)およぴAUCは,OFLXでは5･2h,4･7fLg/ml,20･4hおよび80･5fLg/ml/h(AUCo-∵2一).VCMでは非腹膜炎例で7.Oh,26.4fLg/ml,92･Ohおよび1641fLg/ml/h(AUCo-120).腹膜炎例で4.3h,35.1Flg/ml,145.Ohおよび2431FLg/ml/h(AUCo-120),IPMでは1.1h.62.3FLg/ml.3.8hおよび291.6iLg/ml/h(AUC｡-in.)であり,いずれの薬剤-125-でも正常腎機能下における値に比べ著しい排泄遅延が認めtられた｡とくにVCMではこの傾向著しく.また非腹膜炎例と腹膜炎例との間に体内動態の上で著明な差が認められ嘩膜炎時qTmai時短く,Cm▲Li‡車高かっlたd2.臨床分離株27株中23株(85.2%)までがグラム陽性球菌であうたが,27殊に対する各薬剤のMIC9~dはtOFLXが3.13FLg/ml,VCMが1.56fLg/ml,IPMが0.78FLg/mlt,I､ずれも強い抗菌力を示し,治療薬剤として適切であると考えられた｡3.臨床的な有効率はOFLX群の9例で66.7%.VCM群の9鱒uで弓8.9%,:E!PM/CS群の6例で83･3%であり,満足すべき効果が得られた｡また.副作川はいずれの群でも認められなかった｡4.原因菌に対す_皐投与薬剤のMIqと腹膜遷拒硬中濃度おネび細菌学的効果と中間係では,投薬後5日間のバッグ交換直前の透析液中濃度の最低値がMICを上回すた例では100%(7∠7)の除菌率であったが,てれを下回った例では50%(3/6)の除菌率に..とどまった｡5.OFLX200mgの2分割経口投与およびIPMlOOOmgの2分割静脈内投与をシミュレートした結果では,十分な透析液中濃度が得られず,また,VCM30mg/kgを72時間毎に腹腔内投与した場合と,OFLX200mgの2分割経口投与では血資中濃度が蓄積する傾向を辞めたため,これらの投与法は臨床効果または安全性の面から不適切と考えられた｡結 語･･､今回検討トた早鱒与経路における各薬.剤の琴与垂.､こ投与方壊によろ細菌性腹膜炎の治療は‥臨年効果および章全性の点ふら十魂足で去るも_のであり.郡嘩畢嘩療に_よこて十分な臨鱒鱒畢が期待額皐≠.坤轡的,細菌学的ならびに薬剤の体内動態の面から証明された･0∴■論文審査の結果の要旨申請者′J昭健丁場腹膜透析下における抗菌薬の体内動琴を革紗こ検討し･また紳菌学的検討串本ず臨床効果と?関係を総合的に評価する∈と>に蔓り,CAPPに合併する細菌性腹膜炎i;対す号通年な抗郵ヒ学療法の治療埠針を示しキ｡本分野に軒ナ.るこや≠う･な総合的検討は初めての試みであり,本研究中成畢は泌尿器科学･∵腎臓病､- ･､学ならびに辱染症学の準歩に少なから⊥ず寄与す皐rもゃと認める○[主論文公表誌]PharmacokinQtic､StudyofAntimicrobialAgentsin.P?tients.UnderqolngCQntintlOuSAmbulatorァlPer.itonealDialysisJInfect Chemother 2(3):F,167～178考J1こ. ■こ

Pharmacokinetic Study of Antimicrobial Agents in Patients Undergoing Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis

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