筑波大学University of Tsukuba博士（医学）Doctor of Philosophy in Medical Sciences2012【要旨】thesi

106210

阿野, 哲士

Tsukuba Repository  (Tulips-R)

Transcription factors GATA-3 and RORγt areimportant for determining the phenotype ofallergic airway inflammation著者 阿野 哲士内容記述 Thesis (Ph. D. in MedicalSciences)--University of Tsukuba, (A), no.6603, 2013.3.25Includes supplementary treatisesIncludes bibliographical references (leaves20-25)発行年 2013その他のタイトル アレルギー性気道炎症のフェノタイプを規定する際における転写因子GATA-3とRORγtの重要性URL http://hdl.handle.net/2241/120462[327] あ のさとし阿野哲士(茨城県)博士(医学)1専甲第 6603 号平成 25年 3月25日学位規則第4条第 1項該当人閣総合科学研究科氏名(本籍)学位の種類学位記番号学位授与年月日学位授与の要件審査研究科学位論文題目????Transcription factors GATA圃3and RORyt are important for determining the phenotype of allergic airway inflammation (アレルギー性気道炎症のフェノタイプを規定する際における転写因子GATA-3とRORytの重要性)????薬学博士博士(獣涯学)博士(医学)博士(医学)幸田杉山小原後藤?????筑波大学教授筑波大学准教授筑波大学講締筑波大学講締論文の内容の要旨(呂的)1嵩息は慢性気道炎症を特徴とする疾患であり、その病態には IL-4、IL-5、IL-13といった Th2サイトカインが中心的な役割を担っていると考えられている。一方、瑞怠患者に対して抗Th2サイトカイン抗体やIFNyを投与した臨床試験では期待された効果が得られず、 Th1/Th2バランスに基づいた概念だけでは説明できない病態の存在が示唆されている。また、難治性1崩怠患者では、しばしば気道内において好酸球のみならず好中球の浸潤を認め、ステロイド抵抗性を示すことが知られている。これらの患者群では、略疾中の IL・17濃度が増加し、端息の重症度とIL-17レベルが相関するとの報告もあり、 IL-17が難治性端息の成立に深く関与している可能性が推察される oIL-17産生細胞である Th17細胞は、 Th1細胞やTh2細胞と共通の前駆細胞 (ThO細胞)より分化し、その分化誘導には転写因子retinoicacid-related orphan receptor-yt (RORyt)が中心的役割を果たしていることは明らかにされているが、気道炎症における RORytの役割については不明な点が多い。そこで、 RORytの過剰発現によって誘導される Th17サイトカイン環境が、難治性瑞怠をもたらす要因の一つであることを検証する。(対象と方法)RORytを過剰発現する遺伝子改変 (RORyt-tg)マウスと、 Th2分化誘導に重要な転写因子GATA-3を過剰発現する遺伝子改変 (GATA-3匂)マウスを用い、卵白アルブミン (OVA)誘導性気道炎症における GATA-3、RORytの役割について検討した。(結果)GATA-3ぺg1I嵩怠モデルマウスにおいては、 IL-4、IL-5、IL-13などのTh2サイトカインが寝位な環境下でステロイド反応性の好酸球性気道炎症が誘導され、一方、 ROR)小tg端患、モデルマウスにおいては、 IL-17A、IL-22などのTh17サイトカインが優位な環境下でステロイド抵抗性の好中球性気道炎症が誘導されること731 が確認された。同時に、 RORyt-tg端息モデルマウスの腕では、 KC、h但P-2などの好中球走化因子や、 IL-6が有意に増加していることが確認された。さらに、 RORyt-tg端息モデルマウスにおいて発現の増強がみられたIし17A、KCやMIP-2などの CXCケモカイン、 IL-6をブロックすることでステロイド抵抗性好中球性気道炎症が抑制されることが示された。(考察)RORytを過剰発現する状況下では Th17サイトカインが優位となり、ステロイド抵抗性好中球性気道炎症が誘導されることが明らかになった。また、その病態成立において、 IL-17A、iし22などの Th17サイトカイン、 keratinocyte-derivedchemokine (KC) や macrophagein:ftammatory protein (MIP) -2などのケモカイン、IL-6などの関与が見出された。そして、それらのシグナル経路をブロックすることで、ステロイド抵抗性好中球性気道炎症を抑制し得ることが明らかになった。審査の結果の要旨本研究の意義として、転写因子GATA-3およびRORytが、瑞息、のフェノタイプを規定する重要な因子であることを証明した点が挙げられる。加えて、 Th17サイトカイン環境の是正、あるいは Th17細胞の上流と下流双方のシグナル伝達に重要な役割を担っている IL-6の阻害によって、ステロイド抵抗性好中球性気道炎症を抑制できた点は、難治性瑞息、に対する新たな治療戦略を提言するものと考える。平成 25年 1月7呂、学位論文審査専門委員会において、審査委員全員出席のもと論文について説明を求め、関連事項について質疑応答を行い、最終試験を行った。その結果、審査委員全員が合格と判定した。よって、著者は博士(涯学)の学位を受けるに十分な資格を有するものと認める。732 

アレルギー性気道炎症のフェノタイプを規定する際における転写因子GATA-3とRORγtの重要性

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