筑波大学University of Tsukuba博士（医学）Doctor of Philosophy in Medical Sciences2011【要旨】thesi

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里見, 介史

Tsukuba Repository  (Tulips-R)

神経内分泌系腫瘍におけるロゼット構造の形態学的検討とその病理診断への応用著者 里見 介史内容記述 筑波大学博士 (医学) 学位論文・平成24年3月23日授与 (甲第6207号)発行年 2012URL http://hdl.handle.net/2241/117766[332] 氏名(本籍) 里見介史(長野県)学位の種類 博 士(医 学)学位記番号 博 甲 第 6207 号学位授与年月日 平成24年3月23日学位授与の要件 学位規則第4条第 l項該当審査研究科 人間総合科学研究科学位論文題目 神経内分泌系腫蕩におけるロゼット構造の形態学的検討とその病理診断ヘの応用王 査 筑波大学教授 博士(医学) 桝 正幸副 査 筑波大学講師 博士(医学) 酒井光昭副 査 筑波大学助教 博士(医学) 新開泰弘高リ 査 筑波大学助教 博士(理学) 水野智亮論文の内容の要旨(目的)肺癌は、病理組織学的に、小細胞肺癌 (SmallCel Lung Carcinoma; SCLC)、扇平上皮癌、線癌、大細胞肺癌に分類される。 SCLCは、神経内分泌細胞の性格を有し、ロゼット構造、橋状構造、索状配列などの特徴的な形態、を示す。 SCLCは、化学療法や放射線療法に対する感受性が高いものの進行が早く再発しやすいことから極めて予後が不良である。一方、除外診断をもとに定義される大細胞肺癌の中にも神経内分泌形質を有するものが存在することが明らかになり、大細胞神経内分泌癌 (LargeCel Neuroendocrine Carcinoma; LCNEC)と呼ばれるようになった。 LCNECもロゼット構造など神経内分泌形態を示し、 SCLCと類似した臨床経過をとることから、 LCNECを正確に診断することは重要であるが、形態学的な鑑別診断は密難なことが多い。そこで、本研究ではSCLCとLCNECに共通するロゼット構造に注目して、ロゼット構造の形態形成・形態維持に関わる形態マーカーの同定と病理標本における局在観察を行い、ロゼット構造の分子病理学的な特徴を明らかにするとともに病理診断への応用可能性を明らかにすることを目的としたD(対象と方法)筑波大学附属病践で外科切除されたロゼット構造を示す腫蕩 (58症例)を用いて、免疫組織化学的に20・1とN-cadherinの局在を調べた。ヒト iPS細胞から作成した未熟奇形腫材料を用いてHPLC-MS品1Sによるプロテオーム解析を行い、ロゼット構造に特異的な蛋白を探索した口上記 58症例に腺癌症例 (43症例)、肺以外に発生した神経内分泌臆蕩 (70症例)を加えて、免疫組織化学的にNestin、20・1、N-cadherinの発現を調べ、神経内分泌騒蕩の診断におけるこれらのマーカーの有用性を検討した。(結果)蹄神経内分泌腫蕩の多くは、神経ロゼットと類似し、ロゼット構造の管控面で20・1が陽性であり、ロゼットを形成する細胞の細胞膜でN-cadherinが揚性であった。特に神経ロゼットと類似性の高いFlexnertypeのロゼット構造で20・1の陽性割合が高かった。 iPS細胞から作成した未熟奇形麓を用いて、神経ロゼット領域とそれ以外の神経上皮様領域における発現蛋白を半定量的に比較した結果、神経ロゼット領域でNestinとTitinが多いことが明らかになった。そこで免疫組織化学的に調べたところ、 iPS細胞由来の未熟奇形腫748 においても Nestinの発現は認められたが、 Titinの発現は検出されなかった。腺腔を形成する癌では ZO-l，N-cadherinは陰性であった。 Nestinは、 LCNECの19.6%で陽性であったが、 SCLCの25例は全て陰性であり、肺以外の神経内分泌、癌でも陽性像(消化管 13.3%、子宮30%、泌尿器14.3%)が観察された。(考察)ZO・1、N-cadherinは、肺神経内分泌腫蕩で、陽性割合が高かったが線癌では全て陰性であったことから、鑑別診断の補助に用いることができる可能性がある。一方、 Nestinの発現は、 LCNECでは 19.6%で陽性であり、SCLCでは陰性であったことから、両者の鑑別診断ないしは LCNECの診断補助に用いることができる可能性がある。審査の結果の要旨腕神経内分泌腫蕩で見出されるロゼット構造に特異的な分子を探索し、神経内分泌形質を生み出す分子機構を明らかにするとともに、病理診断に有効なマーカーを同定しようという意欲的な研究である。 ZO-l、N-cadherinが、肺神経内分泌麓蕩で揚性割合が高く、鑑別診断の補助に有用であることを示すなど、病理学的に重要な新知見を得ている。また、プロテオーム解析を用いてロゼット構造特異的分子を同定しようという挑戦から、Nestinが一部のLCNECに発現することを見出しているが、Nestinを病理診断に用いるためには、Nestin陽性LCNECとNestin陰性LCNECの違いを調べるなど更なる研究が必要である。今後、ロゼット構造という特徴的な形態を形成し維持する分子機構を明らかにする涯学生物学的研究に加えて、各々のマーカ一発現と肺神経内分泌腫蕩の臨床経過との相関を調べるなどの臨床病理学的な研究を発展させて欲しい。平成 23年 12月27日、学位論文審査委員会において、審査委員全員出席のもと論文について説明を求め、関連事項について質疑応答を行い、最終試験を行った。その結果、審査委員全員が合格と判定した。よって、著者は博士(涯学)の学位を受けるに十分な資格を有するものと認める。749 

神経内分泌系腫瘍におけるロゼット構造の形態学的検討とその病理診断への応用

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神経内分泌系腫瘍におけるロゼット構造の形態学的検討とその病理診断への応用

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