筑波大学University of Tsukuba博士（工学）Doctor of Philosophy in Engineering2011【要旨】thesi

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田畑, 美幸

Tsukuba Repository  (Tulips-R)

Studies on the novel tissue adhesives withtissue penetration著者 田畑 美幸内容記述 Thesis (Ph. D. in Engineering)--University ofTsukuba, (A), no. 6039, 2012.3.23Includes bibliographical references発行年 2012URL http://hdl.handle.net/2241/116945[164] 由熔美幸(千葉県)博士(工学)博甲第 6039 号平成 24年3月23日学位規則第4条第 l項該当数理物質科学研究科氏名(本籍)学伎の種類学位記番号学位授与年月日学位授与の要件審査研究科学位論文題目????Studies on the novel tissue adhesives with tissue penetration (組織浸透性を有する新規組織接着剤に関する研究)????筑波大学教授筑波大学准教授筑波大学准教授筑波大学准教授博士(工学)博士(工学)博士(農学)博士(工学)青柳隆夫棟 菌平辻村清也田口哲志論文の内容の要旨組織接着剤は創傷部を閉鎖および接合させる霞療用材料の一つであり、既に臨床において広く使用されている。しかしながら、現存の組織接着剤には、接着強度と生体親和性に一長一短があり、両者を併せ持つ組織接着剤は未だ開発されていない。一方、組織接着剤の接合強度を増加させる因子としては、接着剤の 1)架橋密度、 2)組織浸透性、 3) バルク強度が挙げられる。これまで多くの研究者により 1) 架橋密度、 3)バルク強度を増加させるために新規な架橋剤を合成し、接着剤を調製する研究が行われてきたが、組織浸透性に着目した研究は行われていない。そこで本研究では、組織接着剤の組織浸透性の改善に着目し、接着強度および、生体親和性に優れた新規組織接着剤の開発を行った。第2章では、コレステリル基を導入したゼラチンを調製し、コレステリル化ゼラチンと架橋剤ジスクシンイミジルタータレート (DST)からなる組織接着剤の接着特性と生体親和性を評価した。検討する被着材には皮膚モデルとしてコラーゲンケーシングを用いた。接養弗jには分子量 20，000ゼラチンのアミノ基に対して7.3%コレステリル基を導入した CholGltnを用いた。 70% CholGltnと30% Gltnを混合して用いた系で最大となり、その値は市販アルデヒド系組織接着剤より有意に高かった。接着に関するパラメータを検討したところ、分子量20.000、濃度70w/v%で最適化され、接着待関は 2分以内に市販接着剤強度を上田ることが明らかとなった。また同条件では優れた生分解性および生体親和性も示した。第3章では、大動脈解離治療への応用を目指し、被若材にブタ迦管中膜を用いて接着強度および剥離強度を評価した。接着強度、剥離強度ともに 70% CholGltnと30% Gltnを混合して用いた系で最大となり、市販接着剤と比較しでも有意に高い接着特性が得られた。また同条件の被着材-接着剤界面を観察したところ凝集破壊が起こっていることが明らかとなり、被着材と接着剤の界面相互作用は十分に強いことが示唆された。さらにアンカー効果の霞接的な観察にも成功した。第4章では、直鎖のヘキサノイル基、パルミトイル基、ステアロイル基および不飽和結合を持つオレイル基を用いた疎水化ゼラチンを調製し、疎水化ゼラチンと DSTからなる組織接着剤の接着強度および生体親和性を評値した。接着強度および剥離強度は6.4%ステアロイル基を導入した 10Steを用いた系で最大となa~(il り、その剥離強度はGltn心STと比較して有意に高v)く、また同条件の被着材-接養剤界面を観察したところ凝集破壊が起こっていることが明らかとなった。被着材と接着剤の界面相互作用は十分に強いことが示唆され、組織浸透性の改善が明らかとなった。また、lOSte-DSTは市販組織接着剤と比較して生体親和性においても有意に優れていた。以上の結果より、開発した組織浸透性を改善した組織接着剤は、優れた接着強度と生体親和性を有することが明らかとなった。審査の結果の要旨組織接着剤の創製において、これまでに検討されていない組織浸透性という観点から検討を行っている。第2章では、ゼラチンにコレステリル基を導入したコレステリル化ゼラチンと酒石酸架橋剤からなる組織接着剤の基礎的評価を、コラーゲンケーシングを被着体として評価している。ゼラチン濃度、コレステリル基導入ゼラチンとオリジナルゼラチンとの混合比率等種々のパラメータ制御により接着条件の最適化を行い、市販接着剤と比較して優位に高い接着強度を示すことを明らかにしている。また、生体親和性の定量的な評価において、炎症性転写因子である NF-kBに着目し、 NF-kBレセプターのプロモーター領域にルシフエラーゼ活性のある、遺伝子改変マウスを用いて炎症反応の定量的な評価を行った点は評価に値する。一方、第 3章では、第2章で合成した組織接着剤の臨床応用に向けた検討として、解離性大動脈癌に着自した基礎的な研究を行っている。すなわち、被着体としてブタ大動脈を用い、血管中膜に対する接着性を評価することにより、コレステリル基導入ゼラチンがゼラチンと比較して優位に接着強度の増加に寄与することを明らかにしている。血管中膜および細胞培養よる評価結果から、コレステリル基は、細胞膜と中膜を構成している細抱外マトリックス成分の疎水領域に浸透することにより生じる、「アンカー効果jにより接着強度を効果的に増加させるという結論を導いている。また、第4章においては、種々のアルキル鎖を有するゼラチンと酒石酸架橋斉IJからなる組織接着剤の合成を行っている。疎水基を導入したゼラチンの変性温度と接着強度の考察結果から、ステアリル基をゼラチンのアミノ基に対して 10%導入した疎水化ゼラチンが効果的に接着強度を増加させ、市販接着剤と比較して優位に生体親和性が高いことを明らかにしている。第2章から第4章までの研究において、既に国際誌に 2報受理(うち l報は掲載済み)および1報は、投稿中であることから、研究成果を着実にまとめており、博士(工学)の学位論文として評価に値する。平成 24年2月10日、数理物質科学研究科学位論文審査委員会において審査委員の全員出席のもと、著者に論文について説明を求め、関連事項につき質疑応答を行った。その結果、審査委員全員によって、合格と判定された。上記の論文審査ならびに最終試験の結果に基づき、著者は博士(工学)の学位を受けるに十分な資格を有するものと認める。391 

Studies on the novel tissue adhesives with tissue penetration

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