筑波大学University of Tsukuba博士（医学）Doctor of Philosophy in Medical Sciences2005【要旨】thesi

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山内, 敦

Tsukuba Repository  (Tulips-R)

Persistence of prostatic intraepithelialneoplasia after effective chemoprevention ofmicroscopic prostate cancer with antiandrogenin a rat model著者 山内 敦内容記述 Thesis (Ph. D. in MedicalSciences)--University of Tsukuba, (B), no.2210, 2006.3.24Includes bibliographical referencesIncludes supplementary treatise発行年 2006URL http://hdl.handle.net/2241/18155－ 903 －山やま　内うち　　　敦あつし（福 島 県）博　　士（医　　学）博　乙　第　2210　号平成 18 年３月 24 日学位規則第４条第２項該当人間総合科学研究科Persistence of prostatic intraepithelial  neoplasia after effective chemoprevention of microscopic prostate cancer with antiandrogen in a rat model（ラット発癌モデルを用いた前立腺癌化学予防に関する研究）氏　名（本籍）学 位 の 種 類学 位 記 番 号学位授与年月日学位授与の要件審 査 研 究 科学位論文題目主　査　　筑波大学教授  医学博士  野　口　雅　之副　査　　筑波大学教授  医学博士  長　澤　俊　郎副　査　　筑波大学教授  医学博士  山　本　雅　之副　査　　筑波大学助教授 博士（医学）  植　野　　　映副　査　　筑波大学助教授 医学博士  島　居　　　徹【395】論　文　の　内　容　の　要　旨（目的）　前立腺癌はアジアにおいて最も急速に増加している癌のひとつである。一次予防が前立腺癌の死亡率を低下させる重要な戦略のひとつになりうると多くの研究者が示している。　我々は先の実験で 3, 2' -Dimethy1-4-aminobipheny1（以下 DMABと略す）と高容量外因性テストステロンの投与で誘発されるラット前立腺腺癌に対する抗アンドロゲン剤による発癌抑制効果を示した。しかし，この実験系で発生する腺癌はアンドロゲン依存性を持たないなど臨床的な前立腺癌との相違点が多かった。そのために我々は DMABと内因性テストステロンのみで誘発されるラット前立腺腺癌を用いる実験系に着目した。この実験系で発生する前立腺腺癌はヒト臨床癌に類似する点が多い。この実験系を用いてラット前立腺癌に対する抗アンドロゲン剤の化学予防効果を検証したところ，予想された結果に反し，抗アンドロゲン剤の実験早期からの長期投与により，顕微鏡的腺癌の発癌は促進されてしまい，Prostatic Intraepithelial Neoplasia（以下 PINと略す）の発現も抑制されなかった。我々は臨床的なヒト前立腺癌に対する予防介入を正確に反映する実験を行うには化学予防薬の投与開始時期を遅らせる必要があると考え，発癌剤投与後40週後に抗アンドロゲン剤の投与を開始する長期予防実験を計画した。　この実験で我々は DMABと内因性テストステロンで誘発されるラット前立腺発癌実験モデルにおける 60週目を予防開始点として，抗アンドロゲン剤（ビカルタミド）を投与開始し，ラット前立腺腹葉に発生するPINと顕微鏡的腺癌に対する効果を検討した。（対照と方法）　6週齢の F344雄ラットを 3群に分け，すべてのラットに実験開始と同時に DMABを 50mg/kg体重となるように皮下注射した。1群をコントロール 1群，もう 1群をコントロール 2群として全実験期間を通して－ 904 －基礎飼料と水のみ投与した。第 3群はビカルタミド投与群として実験 60週目より週 3回ずつビカルタミド30mg/kgを投与した。コントロール 1群のラットは第 60週目に，コントロール 2群とビカルタミド投与群のラットは第 74週目にそれぞれエーテル麻酔下に脱血により屠殺，解剖した。すべてのラットから性器と副性器を摘出した。また，各群から 5匹を抽出し血液を採取，血中テストステロン値と血中 LH値を測定した。摘出した性器と副性器の重量を測定し，群間で比較した。病理組織学的検索としては副性器のいずれかの部位に癌が認められれば前立腺発癌陽性とし発癌率を群間で比較した。副性器各部位に発生した癌とは判断できない部分的な腺管の異型構造を PINと判定し，PINについても群間でその発生率を比較した。（結果）　精巣重量では，コントロール 1群とコントロール 2群で比較したところ有意差を認めなかった。それに対して副性器重量は，コントロール 2群ではコントロール 1群と比較して，各部位ともにそれぞれ有意に減少していた。一方でビカルタミド投与群では性器重量，副性器重量ともにコントロール 2群と比較して有意に減少していた。　PINについて発生率を検討したが，コントロール 1群とコントロール 2群の間に有意差は認められなかった。また，コントロール 2群とビカルタミド投与群の間においても有意差は認めなかった。　顕微鏡的腺癌の発生率を検討したところ，コントロール 2群は 42％とコントロール 1群の 27％と比較して前立腺腹葉における顕微鏡的腺癌発現に増加傾向がみられたが発現率に有意差は認めなかった。ビカルタミド投与群では前立腺腹葉における顕微鏡的腺癌の発現を認めず，コントロール 2群と比較して有意に発癌が抑制された。（考察）　コントロール 2群において顕微鏡的腺癌の発現率がコントロール 1群と有意差がないものの増加傾向を示したことから PINから顕微鏡的腺癌への変化が 60週目から 74週目の間に起きているという可能性が示唆された。　ビカルタミド投与群では抗アンドロゲン剤の抗腫瘍効果により，ラット前立腺腹葉に発生した顕微鏡的腺癌が消失したと考えられ，発癌過程後期からのビカルタミド投与により顕微鏡的腺癌の発現を抑制できうることを示唆していた。また，PINから顕微鏡的腺癌への進展抑制効果を示している可能性をも示唆するものであった。コントロール 2群と比較してビカルタミド投与群で血清テストステロン値が高い傾向にあったことから，発癌過程の後期においては血清テストステロン値の上昇は発癌促進効果を持たないといえた。　顕微鏡的腺癌に対する効果とは非常に対照的に，実験後期からのビカルタミド投与は PINの発現に影響しなかった。我々の先の実験における実験早期からのビカルタミド長期投与でも PINの残存は認められており，2つの実験結果をあわせると PINのアンドロゲン感受性は以前から論じられているよりも複雑であるといえた。諸家の報告ではアンドロゲン除去療法終了後に PIN発現率の再上昇を認めたり，アンドロゲン除去療法に伴い PINは非常に緩やかな減少を示すとされている。我々の実験では実験終了までビカルタミドを投与していたため，治療終了に伴う発現率の再上昇とは考えられないが，ビカルタミドの投与期間がPIN抑制のために十分ではなかった可能性が残った。もう一方で PINの残存はアンドロゲン抵抗性クローンの出現のためであるという報告もあり，この点については更なる研究により PIN発現の機構解明が待たれるところである。　我々の先の実験と今回の実験の結果により，DMABにより発現するラット前立腺癌に対するビカルタミドの発癌予防効果は非常に複雑であることが示された。ビカルタミドを実験後期から投与した場合は顕微鏡的腺癌の発現を非常に効果的に抑制したが，実験早期から投与開始し，長期に投与継続すると発癌促進効果－ 905 －を示した。実験早期からのビカルタミド投与による発癌過程早期からの血清テストステロン値の上昇が発癌促進効果をもたらす可能性が示唆された。前立腺癌のアンドロゲン抵抗性取得機構についての更なる研究が必要である。今回の実験で示された PINの残存は，PINのアンドロゲン抵抗性獲得機構の解明も非常に重要であることを示している。審　査　の　結　果　の　要　旨　本論文は DMAB（3,2' -Dimethy 1-4-aminobipheny1）により発現するラット前立腺腺癌に対する抗アンドロゲン剤ビカルタミドの発癌予防効果は，実験早期から投与開始し長期に投与継続した場合は発癌促進効果を示すのに対し，実験後期から投与した場合は顕微鏡的腺癌の発現を非常に効果的に抑制することを証明した極めて興味深い研究である。さらにビカルタミドを実験後期投与した場合は顕微鏡的腺癌の発生は抑制されるものの，上皮内腫瘍（PIN）の発生率は変化しないことが示され，顕微鏡的腺癌と PINの生物学的な違い，あるいは癌ならびに PINを含めた増殖性病変を同期的に抑制した可能性も示唆している。今後これらの分子機構が明らかにされれば極めて科学的にかつ有効に前立腺腺癌を化学予防できると考えられる。　なお本論文は The Journal of Urology, Volume 175, 2006に掲載予定である。　よって，著者は博士（医学）の学位を受けるに十分な資格を有するものと認める。

Persistence of prostatic intraepithelial neoplasia after effective chemoprevention of microscopic prostate cancer with antiandrogen in a rat model

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