筑波大学University of Tsukuba博士（農学）Doctor of Philosophy in Agricultural Science1996【要旨】thesi

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Takimoto, Eriko

瀧本, 英理子

Tsukuba Repository  (Tulips-R)

Role of the Renin-Angiotensin system intransgenic mice with pregnancy-associatedhypertension著者 Takimoto Eriko内容記述 Thesis (Ph.D. in Agriculture)--University ofTsukuba, (A), no. 1650, 1997.3.24発行年 1997URL http://hdl.handle.net/2241/3718　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　旺酬　　　　　　　　　　　たき　　もと　　え　り　こ氏名（本籍）　　瀧　本　英理子（山口県）学位の種類　博　士（農　学）学位記番号　博甲第1，650号学位授与年月日　　平成9年3月24日学位授与の要件　　学位規則第4条第1項該当審査研究科　農学研究科学位論文題目　　嗣e◎1細撒昨鮒g1◎1酬飾Sy§意粥1帥棚Sge鉋1㈹1鵬徽鮒町e騨醐一曇S§◎C鵬d　　　　　　　　　　　卵p銅釧S1◎飛　　　　　　　　　　　（妊娠高血圧マウスにおけるレニンーアンギオテンシン系の機能解析）主　査　　筑波大学教授　　　農学博士　　　村　上　和　雄副査筑波大学教授　理学博士　宗像英輔副　査　　筑波大学教授　　　獣医学博士　　八　神　健　一副査　筑波大学助教授　農学博士　深水昭吉諭文の内容の要旨　レニンーアンギオテンシン（RA）系は，生体の血圧調節および高血圧の発症。維持に重要な役割を担う酵素。ホルモン系である。最近では，腎。血中を申心とした循環中のみでなく，心臓，血管壁，脳などの多くの組織にもRA系が存在することが明らかとなっており，組織特異的な発現調節機構や，組織RA系の動態と高血圧を含む様々な疾患との関連が注目されてきている。しかし、生体内におけるRA系の詳細な動態に関しては未だ不明な点が多く存在している。　本研究室では，ヒトの高血圧および関連する様々な疾患の発症機構にRA系が果たす役割を明らかにするために，ヒトレニン遺伝子導入マウスおよびヒトアンギオテンシノーゲン遺伝子導入マウスを作製し，さらにこの2系統のトランスジェニックマウスを交配することにより，両方のヒト遺伝子を合わせ持つ『つくば高血圧マウス』を作製した。これら3系統のトランスジェニックマウスのうち亨つくば高血圧マウスにおいてのみ有意な血圧上昇が観察され，この血圧上昇が導入したヒト遺伝子により引き起こされることが，RA系阻害薬投与実験から既に明らかになっている。　RA系において，酵素レニンとその基質であるアンギオテンシノーゲンの反応は本系の律速反応であり，厳密な種特異性を持つと考えられている。そこで著者はまず，3系統のヒトRA系遺伝子導入マウスの生体内において，ヒトとマウス間における種特異的なレニンーアンギオテンシノーゲン反応が観察されることを酵素化学的解析から示し，つくば高血圧マウスにおける血圧上昇が，レニンーアンギオテンシノーゲン反応の種特異性に起因することを明らかにした。次に著者は，つくば高血圧マウスの作製過程において，ヒトアンギオテンシノーゲン遺伝子を導入したメスマウスにヒトレニン遺伝子を導入したオスマウスを交配すると，妊娠後期に母体血圧が顕著に上昇するという非常に興味深い現象を見いだした。　妊娠時には，胎児一胎盤が新たに加わることにより，母体では心血管系および腎臓を申心とした様々な生理的変化が生じ，母体循環申のRA系は著しく充進する。このRA系の充進が妊娠高血圧の発症に重要な役割を担う可能性が考えられているが，その分子生物学的機序は未だ明らかではない。また現在宇ヒトの胎盤においてもRA系の存在が知られておりラ胎盤で産生されたレニンが，局所の子宮一胎盤循環調節，さらに母体の血圧調節機構に関与する可能性が考えられているが，実際に胎盤レニンが母体血中に放出されることを示す決定的な証拠一126一は今までなかった。　そこで著者は，今回観察された現象が胎盤ヒトレニンの母体透過性により惹起されたと仮説を立て，妊娠血圧マウスを用いて胎盤ヒトレニンの母体透過性および母体血圧への影響を解析した。この結果，ヒトレニン遺伝子を導入したオスマウスと交配したメスマウスの胎盤では，ヒトレニンがタンパク及び磁RNAレベルで発現しており，ヒトレニン㎜RNAは胎仔側の細胞である栄養膜細胞で発現していることを明らかにした。胎盤において母体血と胎児血は直接交わることなく，2者の間の物質輸送には胎盤関門を生じる。胎盤の構造は種によって異なるが，栄養膜細胞が母体血と直接接して胎盤関門を構成している点においてヒトとマウスは一致しており，ヒトの栄養膜細胞においてもレニン産生が認められている。また，妊娠高血圧マウスの母体血中においてヒトレニンが検出された。この結果は胎盤レニンの母体透過性を示す決定的な証拠である。また全体の約40％の妊娠高血圧マウスが産後も生存し，産後3日冒には正常血圧に回復した。さらに妊娠高血圧マウスには，尿申蛋白排泄量の増加を伴う腎糸球体腫大，求心性心肥大，および胎盤組織の壊死，浮腫，鐙血による虚血性病変が観察された。また一部のマウスには全身性の痙撃が観察され，この妊娠高血圧マウスは妊娠中毒症に似たいくつかの症状を示すことを明らかにした。　著者はヒトRA系遺伝子導入マウスを用いることにより，父親由来の遺伝子産物であるヒトレニンが胎盤から母体循環液申に放出されることを明らかにした。この結果は胎盤ヒトレニンが妊娠時の母体の血圧調節に影響する可能性を示唆している。審査の結果の要旨　妊娠申毒症は，高血圧，蛋自尿，および浮腫を三主症状とするが，この中でも高血圧が最も重要であり，母体の妊娠分娩経過，および胎児，新生児に著しい障害を及ぼす。また全妊婦のうち約5－7％に妊娠高血圧が起こり，このうちの約五〇％が妊娠中毒症を発症することが知られているが，一部の妊婦でなぜ血圧が上昇し，その高血圧がなぜ妊娠中毒症に発展するのかについては全く不明である。この様な状況の申，発生工学的手法を用いることにより，胎盤で産出された父親由来の遺伝子産物であるヒトレニンが母体に透過し，母体血圧を抑制することを明らかにした。この結果は，妊娠高血圧および妊娠申毒症の発症機序にこれまでにない新たな知見を与えた点において非常に意味のあることである。また，妊娠高血圧の発症機序にRA系が関与する可能性が示されたが，これまで本態性高血圧とは全く異なる機構で発症すると考えられていた妊娠高血圧に共通点が見いだされた点においても興昧深い。今後，この妊娠高血圧マウスにおける詳細な解析は，ヒトの妊娠高血圧および妊娠中毒症の発症機序，またこれらが胎児，新生児に及ぼす影響をより深く理解することにつながると期待される。　よって，著者は博士（農学）の学位を受けるに十分な資格を有するものと認める。一127一

Role of the Renin-Angiotensin system in transgenic mice with pregnancy-associated hypertension

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