Hui-hui Yang

Xiao-wen Wang

Yuan Yan

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 ·病例报告· 2例 HPRT1 突变所致 Lesch-Nyhan综合征的肾脏表型分析及文献复习颜鸳 1,2　王筱雯 2　杨会慧 21 江汉大学医学部, 武汉 430056；2 华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院肾内科, 武汉 430019通信作者：王筱雯，Email：xiaowenwang331@163.com  【关键词】  HPRT1 基因；高尿酸血症；Lesch-Nyhan综合征基金项目：武汉儿童医院儿童肾脏疾病研究室（2022FEYJS003）DOI：10.3969/j.issn.1671-2390.2024.11.013Lesch-Nyhan syndrome with HPRT1 gene mutation: a report of two cases with a literature reviewYan Yuan1,2, Wang Xiao-wen2, Yang Hui-hui21 School of Medicine, Jianghan University, Wuhan 430056, China; 2 Department of Nephrology, AffiliatedWuhan  Children’s  Hospital, Tongji  Medical  College, Huazhong  University  of  Science  & Technology,Wuhan 430019, ChinaCorresponding author：Wang Xiao-wen, Email：xiaowenwang331@163.com【Key words】  HPRT1 gene；Hyperuricemia；Lesch-Nyhan syndromeFund program：Construction Project of Research Division of Children’s Kidney Disease of WuhanChildren’s Hospital (2022FEYJS003)DOI：10.3969/j.issn.1671-2390.2024.11.013Lesch-Nyhan综合征是一种罕见的 X连锁隐性遗传的嘌呤代谢异常疾病，源于 HPRT1 基因所编码的次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶活性降低或缺失，临床上主要表现为智力低下、生长迟缓、运动障碍、高尿酸血症及行为问题（自伤行为），因部分患者会有自伤行为（咬手指、嘴唇或撞击头部），因此又称自毁容貌综合征。国内外已有多篇临床报道，多讨论其神经系统表型，鲜有以讨论高尿酸血症及其并发症（痛风、泌尿系结石）为主的病例报道。 本文将重点讨论 Lesch-Nyhan综合征的肾脏表型及尿酸代谢来提高对该罕见病的认识。 病例资料病例 1，患儿，男，3岁 1个月，因“持续发热伴间断呕吐2 d”就诊，患儿自幼发育落后，4月龄时因“抬头不稳”就诊于外院，考虑诊断发育迟滞，外院规律康复训练。现大运动仍明显落后于同龄人，仅能发叠音。患儿系足月顺产，否认宫内窘迫及出生时窒息病史，否认类似家族史。体格检查：体重 13.5 kg、身高 100 cm，四肢肌力 3级，四肢肌张力高（活动及紧张时明显），各关节活动受限，双侧膝腱反射可引出，双侧可疑巴氏征。入院后完善相关检查：血常规示白细胞数 25.53×109/L,中性粒细胞百分数 91.7%，淋巴细胞百分数 5.0%，肝功能未见明显异常，肾功能示肌酐 241.7  μmol/L，尿素氮 9.29mmol/L，尿酸 2374 μmol/L（正常值 90～420 μmol/L），血氨基酸、乳酸、心肌酶谱电解质、血串联质谱分析及尿有机酸分析均大致正常。多次尿常规及尿渗透压正常，未见明显结晶。患儿母亲尿常规正常。尿钙 2.6 mol/24 h。肾脏影像学提示双肾体积增大，双肾结石 ，右侧肾上腺钙化（图 1）。患儿此次急性起病，入院后完善相关检查提示急性肾衰竭、双肾结石、高尿酸血症且合并智力低下，发育迟缓。患儿既往无高嘌呤饮食，且血肌酐降至正常后尿酸仍明显升高，平素患儿纸尿裤上可见黄色结晶，应警惕嘌呤代谢通路的相关问题。既往外院完善家系全外显子阴性，考虑患儿起病年龄小，症状累及多系统，经得家属同意和医院伦理委员会核准，对患儿外院基因数据重新分析，在增加高尿酸血症表型后发现 HPRT1 基因存在错义突变 c.532（exon7）T＞G（p.Phe178Val）（NM_000194）。该位点位于 CCR（con-strained coding region）区域，该 CCR区域内所有错义变异均为致病突变且无良性错义变异，该位点暂未有相关文献　•  966  • 临床肾脏病杂志 2024 年 11 月第 24 卷第 11 期　J Clin Nephrol，November 2024，Vol. 24，No. 11文献报道。病例 2，患儿，男，7个月零 7 d，因“大运动发育迟缓”就诊，并伴随有发育里程碑倒退，3月龄抬头较稳，6月龄开始抬头不稳，就诊时仍不能翻身，不能独坐。完善泌尿系超声示：双肾钙化。完善相关检查示：肾小管功能正常，尿酸684.0 μmol/L，肌酐 20.0 μmol/L，免疫球蛋白 G 2.66 g/L，稍低，血乳酸 6.54 mol/L，血氨 118 μmol/L，尿钙 1.7 mmol/L，尿钙/尿肌酐 0.91；尿常规大致正常。患儿 2起病年龄小，症状累及多系统，经家长同意并且签署知情同意书，对该家系成员进行了完善家系全外显子组测序示 HPRT1 基因存在 c.532+5（IVS7）G＞A（NM_000194）突变，对该位点进行家系 sanger 验证发现，其表型正常的父母及哥哥均未携带上述突变，支持该变异符合家系共分离，该变异已有文献报道，在 RDDC（Rare Disease Data Center，罕见病数据中心）数据库中对该位点进行剪接体模型预测，结果示 7号外显子跳跃 （图 2B），参考 ACMG（American 1A 1B图 1　患儿 1双肾超声图像　1A.首次就诊时；1B.治疗后复查Fig 1　Renal ultrasound images of patient 1　1A. Renal ultrasound before treatment; 1B. Renal ultrasound after treatment 标准序列先证者患儿之父患儿之母家系图谱 (Pedigree)IIIIII外显子6 外显子7Deleting 47 bp, exon skipping, frameshift mutation, premature termination缺失47 bp, 该外显子跳跃, 产生移码突变, 翻译提前终止外显子8点突变G>A2A2B2C注：  为患儿 2点突变位置； 为先证者。图 2　患儿 2临床资料　2A.患儿 2HPRT1测序峰图；2B.患儿 2位点剪接体预测结果；2C.患儿 2家系图Fig 2　Data of patient No. 2　2A.HPRT1 sequencing peak map; 2B.Splice pattern in RDDC; 2C.Pedigree of family临床肾脏病杂志 2024 年 11 月第 24 卷第 11 期　J Clin Nephrol，November 2024，Vol. 24，No. 11 •  967  •　College of Medical Genetics and Genomics，美国医学遗传学与基因组学学会）指南评级为致病变异（图 2）。 讨　　论HPRT1 基因（OMIM:30 800）位于人类染色体 Xq26-27，编码由 218个氨基酸构成的次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶[1]，该酶可催化次黄嘌呤转变为次黄嘌呤核苷酸。次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶酶活性下降阻碍了次黄嘌呤核苷在体内转化为鸟嘌呤核苷，进而导致次黄嘌呤核苷在体内转化为尿酸，从而表现为高尿酸血症或尿症 [2]。HPRT1 基因变异类型多种多样，包括缺失、重复及单核苷酸变异，其中错义突变最为常见[3]。目前莱施-尼汉综合征（Lesch-Nyhan syndrome，LNS）表型和基因型是研究讨论的热点。研究表明突变位置和突变类型是影响表型的重要因素，错义突变所导致的单个氨基酸替换可能更容易保留酶的残余活性使得症状相对较轻，而编码区内的缺失突变会有更严重的临床表现，更早出现神经系统症状或自伤行为[1]。值得注意的是，LNS临床表现急性关节炎、痛风石、肾结石或尿石症及肾脏疾病等该类表现与酶缺陷程度无关，不论何种类型，都会表现出不同程度的高尿酸血症[1]，截至目前中国多个中心所报道的 LNS患儿均存在不同程度的高尿酸血症或肾结石等表现[4-7]，因此肾脏表型可为该疾病提供一个早期的诊断线索。而高尿酸血症程度的差异可能与 GLUT9单核苷酸多态性有关 [8]。长期尿酸升高可导致痛风性关节炎和肾损害。患者可以在任意年龄段出现肾脏表现，中位年龄是 1.1岁，尿酸结晶尿常为首发症状，可沉积在肾脏、输尿管和膀胱中，部分患儿可因尿路结石形成导致肾衰竭[9-11]，仅极少数的病例会在新生儿期就出现急性肾损伤[12-14]，现有已报道的最小出现急性肾损伤的年龄是生后第 3天[15]。本文中 2例患儿均为男性患儿，各自携带 HPRT1 基因致病性变异， 均有精神发育迟缓、高尿酸血症、双肾彩色多普勒超声异常和肌张力障碍表现，但尚未出现自伤行为，与国内外所报道的 LNS患者表型相符合。本文 2例患儿均因大运动落后而就诊，但患儿 1早期未行多系统评估，家系全外显子检测阴性，尿液中间断有黄色结晶未引起重视，最终考虑诊断脑性瘫痪，使得患儿误诊长达 2年余，我院就诊时尿酸高达 2374 μmol/L，双肾超声提示双肾结石；且伴随有肾功能下降，我们推测患儿 1急性肾功能不全病因可能是尿酸性肾病及急性梗阻性肾病，是否存在其他的致病机制还需进一步观察和临床研究。在增加高尿酸血症表型后，我们对患儿外院基因数据重新进行分析，发现 HPRT1基因存在 c.532（exon7）T＞G变异，该变异左右 10 bp范围内，存在 3个以上致病性错义突变且无良性错义变异，该位点尚未有文献报道，补充 HPRT1 基因突变图谱。遗憾的是患儿 2早期明确诊断后，与家属沟通病情后拒绝进一步治疗。LNS早期症状特异性不高，对病因不明和无影像学检查支持诊断为脑性瘫痪的患儿，我们建议及完善尿常规、血生化、泌尿系超声等检查进行多系统评估。目前 LNS致病的分子机制尚不明确，以对症治疗为主。其神经功能障碍的具体分子机制尚不明确，即便早期改善高尿酸血症仍会有自伤行为[16]，可佩戴自制手套防止减轻咬伤程度或采用深部电刺激改善肌张力障碍，并定期行康复训练。针对高尿酸血症，主要是碱化尿液及使用降尿酸药物。碱化尿液建议将尿 pH维持在 6.5～7.5间最佳， pH大于 7.5时，可能导致磷酸盐结石的形成 [10]。目前降尿酸药物主要有促进尿酸排泄（苯溴马隆）和抑制尿酸生成（别嘌呤和非布司他）两大类[17]，其中促进尿酸排泄主要通过增加肾脏尿酸排泄发挥作用，对有肾脏基础疾病及肾功能不全的患者有一定限制，目前用于儿童降尿酸药物主要为抑制尿酸生成类。别嘌呤醇推荐剂量为 5～10 mg·（kg·d）−1,但接受别嘌呤治疗的患者可能会导致黄嘌呤尿石症[18]、皮疹及急性痛风性关节炎等不良反应，并且没有最佳剂量来回避医源性黄嘌呤尿石症。而非布司他作为一种新型的特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有良好的降尿酸作用，特别适合慢性肾功能不全患者。患儿 1在通过碱化尿液及非布司他治疗 4周后，尿酸基本维持在正常范围，复查双肾超声未见结石。同时浙江大学医学院诊断的 8例 LNS在服用非布司他治疗后，血尿酸得到了良好控制，并且在随访 3年期间未监测到明显不良反应[7]，在儿童降尿酸药物我们优先推荐非布司他。LNS的肾脏表型可防可治，早期诊断及时治疗能明显改善患者肾脏预后，国外亦有报道 1例患儿 15岁确诊时已是尿毒症晚期[19]。综上所述，我们报道了 2例由 HPRT1 基因错义突变所致的 LNS患儿，由于其早期临床表现缺乏特异性，且其肾脏表型易被忽视，常被误诊为脑性瘫痪，临床医生需加强对该病的认识。特别是在学龄前期出现原因不明的发育迟滞的患儿应尽早完善尿常规、肾功能及泌尿系超声等检查，避免漏诊误诊。利益冲突　所有作者均声明没有利益冲突参　考　文　献   Fu R, Ceballos-Picot I, Torres RJ, et al. Genotype-phenotype corre-lations  in  neurogenetics:  lesch-nyhan  disease  as  a  modeldisorder[J].  Brain,  2014,  137(Pt  5):  1282-1303.  DOI:  10.1093/brain/awt202.［1］ Torres  RJ,  Puig  JG. Hypoxanthine-guanine  phosophoribosyltrans-ferase  (HPRT)  deficiency:  lesch-nyhan  syndrome[J].  Orphanet  JRare Dis，2007，2：48. DOI：10.1186/1750-1172-2-48.［2］ Nguyen KV, Naviaux RK, Nyhan WL. Novel  mutation in  the  hu-man  HPRT1  gene  and  the  Lesch-Nyhan  disease[J].  NucleosidesNucleotides Nucleic Acids，2017，36（11）：704-711. DOI：10.1080/15257770.2017.1395037.［3］ 卢婷婷, 陆相朋, 廉文君, 等. Lesch-Nyhan综合征 8例临床特征及 HPRT1基因变异分析 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Lesch-Nyhan syndrome with HPRT1 gene mutation: a report of two cases with a literature review

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