日本医科大学博士（医学）2023doctoral thesi

カサノ（コンドウ）, サユリ

笠野(近藤), 小百合

English

Nippon Medical School: NMS Air (Academic Institutional Repository) / 日本医科大学 機関リポジトリ

 論⽂内容の要旨  Superfertility and Subfertility in Patients with Recurrent Pregnancy Loss:  A Comparative Analysis of Clinical Characteristics and Etiology  Based on Differences in Fertile Ability  不育症患者における Superfertility と Subfertility： 妊孕性の違いに基づく臨床的特徴と病因の⽐較分析                          ⽇本医科⼤学⼤学院医学研究科 ⼥性⽣殖発達病態学分野 研究⽣ 笠野⼩百合  Journal of Reproductive Immunology 第 159 巻（2023）掲載   【背景】  不育症は 2 回以上の流死産を繰り返すことと定義される。不育症患者には短期間で妊娠と流産を繰り返す Superfertility が存在する⼀⽅で、1 年以上の不妊期間を認め⽣殖補助医療（ART）を⾏なっている Subfertility が存在する。本研究では、妊孕性という点で全く異なる臨床像を呈する不育症患者の特徴を明らかにする⽬的で、⾃験例を集積したデータベースの後⽅視的解析を⾏った。 【⽅法】 2017 年 7 ⽉から 2020 年 2 ⽉に⽇本医科⼤学付属病院で不育症検査を⾏い、2 回以上の流産の既往がある患者 828 名を対象とし解析を⾏った。妊娠までの期間が 3 ヶ⽉以内であった患者を Superfertility 群（SUP 群）、12 ヶ⽉以上で体外受精を要した群を Subfertility群（SUB 群）、3 ヵ⽉以上 12 ヵ⽉未満で体外受精を要さなかった患者を Normal 群(N 群)に分類した。 臨床的背景、⼦宮奇形、夫婦染⾊体異常、糖尿病、ループスアンチコアグラント(LA)、抗リン脂質抗体抗カルジオリピン(aCL)IgGおよび抗カルジオリピン(cCL)IgM抗体、抗カルジオリピン(aCL)β2GPI 抗体、抗ホスファチジルエタノールアミン（aPE）IgGおよび IgM、および抗ホスファチジルセリン/プロトロンビン（aPS/PT）抗体、キニノーゲン依存性 aPE抗体 IgG、キニノーゲン依存性 aPE 抗体 IgM、抗核抗体（ANA）、⾎漿中総抗原量、C および S蛋⽩活性、第XII 因⼦活性、⾎清甲状腺刺激ホルモン（TSH）を後⽅視的に検討した。 不育症因⼦とは、抗リン脂質抗体症候群、⼦宮奇形、夫婦染⾊体異常のいずれかを認める場合をいい、拡⼤不育症因⼦とは、上記の３因⼦に加え、⾎栓性素因、甲状腺機能異常を含むものとした。解析ソフトは JMP(SAS institute)を使⽤し、正規分布の連続データは Studentの t 検定で解析した。正規分布でないデータにはWilcoxon順位和検定を⾏った。p<0.05を統計的に有意とした。 【結果】 対象患者 828 例は、SUP 群 182 群(22%)、SUB 群 361 例(44%)、N 群 285例(34%)に分類された。平均年齢は、SUP 群、SUB 群、N 群でそれぞれ 33.89 歳、38.19 歳、35.85 歳であり、各群間で有意差を認めた（P＜0.001）。流産回数は SUP 群、SUB 群、N 群でそれぞれ 2.55回、2.37 回、2.40 回であり、SUP 群と SUB 群の流産回数は有意差を認めた（P = 0.022）。  aCLβ2GPI 抗体の陽性率は SUP 群（4.6％）と N 群（0.8％）で有意差を認めた（P = 0.016）。古典的な抗リン脂質抗体（aCL 抗体 IgG、aCL 抗体 IgM、LA、aCLβ2GPI 抗体）の陽性率は、SUP 群、SUB 群、N 群でそれぞれ 11.0％、9.4％、6.0％であった。aPE 抗体と aPS/PT抗体を加えた抗リン脂質抗体全体の陽性率は、SUP 群、SUB 群、N 群でそれぞれ 14.8％、14.7％、9.5％であり、SUB 群と N 群で有意差を認めた（P = 0.044）。 抗核抗体陽性率は SUP 群、SUB 群、N 群でそれぞれ 7.2％、12.0％、12.9％であり、SUP群と N 群で有意差を認めた（P = 0.047）。甲状腺機能障害の割合は、N 群（9.1％）が SUB群（4.8％）より有意に⾼かった（P＝0.042）。不育症のリスク因⼦を持たない症例数は、SUP群（50.0％）が SUB 群（60.7％；P = 0.018）および N 群（60.7％；P = 0.023）より有意に少なかった。上述のリスク因⼦のうち、⺟体年齢で調整後も有意差を認めたのは、抗CLβ2GPI 抗体（SUP 群 vs N 群；P = 0.022）と抗核抗体（SUP 群 vs N 群；P = 0.048）のみであり、その他では全て有意差を認めなかった。 【考察】 ⼀般集団における Superfertility の頻度は約 3%と報告されており、本検討（22%）からも、不育症患者における頻度は明らかに⾼いことが⽰された。Superfertility と Subfertilityは相反する臨床像であることから、当初は、不育症の臨床背景には明確な違いがあると推察していた。予想と異なり、不育症のリスク因⼦の保有率にほとんど差を認めないことが明らかとなった。 Superfertility の病態機序として、脱落膜化⼦宮内膜のバイオセンサー機能の異常により、異常胚が選別されずに着床する現象が考えられている。抗リン脂質抗体は、⼦宮内膜間質細胞の脱落膜化を障害し、胚受容能を低下させることが報告されている。本検討において、抗リン脂質抗体の陽性率は SUP 群（14.8%）と SUB 群(14.7%)で N 群(9.5%)より⾼い傾向がみられた。また、aCLβ2GPI 抗体の陽性率は SUP 群(4.6%)と N 群(0.8%)で有意差を認め、SUP 群と SUB 群(2.7％)では有意差を認めなかった。すなわち、抗リン脂質抗体は、脱落膜化不全を誘導することで、着床障害だけでなく、異常胚を受容する Superfertility の病態にも関与していると推察される。 ⾼年の Superfertility ⼥性においては、年齢と共に頻度が上昇する染⾊体異数性胚をバイオセンサーが破綻した⼦宮内膜が受容することで、頻回な妊娠と流産を繰り返している可能性が⽰唆される。胚染⾊体異数性による流産を回避する医療技術として、着床前異数性遺伝⼦検査（PGT-A）が挙げられる。⾼年の Superfertility の⼥性には PGT-A の実施がメリットとなる可能性があり、この点を明らかにするために、流産検体の絨⽑染⾊体分析を含むさらなる調査が必要である。 【結論】 不育症患者では、妊孕性に関わらず、⺟体年齢を除く臨床的特徴が驚くほど類似していた。抗リン脂質抗体の陽性率は、Superfertility 群と Subfertility 群の双⽅で Normal 群より⾼い傾向を⽰した。不育症患者における妊孕性の違いの臨床的意義を明らかにするには、流産検体の染⾊体分析を含む症例のさらなる集積と分析が必要である。 

Superfertility and Subfertility in Patients with Recurrent Pregnancy Loss: A Comparative Analysis of Clinical Characteristics and Etiology Based on Differences in Fertile Ability

https://nms.repo.nii.ac.jp/record/2000197/files/2182_kasano_kondo_ronbun.pdf

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