Spojevi bis(amino acidato)bakra(II) u krvnoj plazmi – pregled računalno predviđenih strukturnih svojstva i afiniteta vezanja aminokiselina s Cu2+ radi moguće primjene u farmakološkim istraživanjima

Abstract

Neutral bis(amino acidato)copper(II) [Cu(aa)2] coordination compounds are the physiological species of copper(II) amino acid compounds in blood plasma taking the form of bis(l-histidinato)copper(II) and mixed ternary copper(II)-l-histidine complexes, preferably with l-glutamine, l-threonine, l-asparagine, and l-cysteine. These amino acids have three functional groups that can bind metal ions: the common α-amino and carboxylate groups and a side-chain polar group. In Cu(aa)2, two coordinating groups per amino acid bind to copper(II) in-plane, while the third group can bind apically, which yields many possibilities for axial and planar bonds, that is, for bidentate and tridentate binding. So far, the experimental studies of physiological Cu(aa)2 compounds in solutions have not specified their complete geometries. This paper provides a brief review of my group’s research on structural properties of physiological Cu(aa)2 calculated using the density functional theory (DFT) to locate low-energy conformers that can coexist in aqueous solutions. These DFT investigations have revealed high conformational flexibility of ternary Cu(aa)2 compounds for tridentate or bidentate chelation, which may explain copper(II) exchange reactions in the plasma and inform the development of small multifunctional copper(II)-binding drugs with several possible copper(II)-binding groups. Furthermore, our prediction of metal ion affinities for Cu2+ binding with amino-acid ligands in lowenergy conformers with different coordination modes of five physiological Cu(aa)2 in aqueous solution supports the findings of their abundance in human plasma obtained with chemical speciation modelling.Neutralni koordinacijski spojevi bis(amino acidato)bakra(II) [Cu(aa)2] fiziološke su specije spojeva bakra(II) s aminokiselinama u krvnoj plazmi, u kojoj su prisutni kao bis(l-histidinato)bakar(II), a prema nekim istraživanjima i kao trojni miješani kompleksi bakra(II) s l-histidinom te pretežito s l-glutaminom, l-treoninom, l-asparaginom i l-cisteinom. Te aminokiseline imaju tri funkcionalne skupine koje mogu vezati metalne ione: zajedničke su im α-amino i karboksilna skupina, a različite polarne skupine bočnog lanca. U Cu(aa)2 dvije koordinacijske skupine po aminokiselini uključene su u vezanje s bakrom(II) u ravnini, a treća skupina može se vezati apikalno, što daje brojne mogućnosti ekvatorijalnih i aksijalnih veza, odnosno bidentatnoga i tridentatnoga keliranja. Eksperimentalnim istraživanjima fizioloških spojeva Cu(aa)2 u otopinama nije specificirana njihova potpuna geometrija. U radu je dan pregled rezultata istraživanja moje grupe dobivenima proračunima konformacijskih analiza fiziološki važnih spojeva Cu(aa)2 metodom teorije funkcionala gustoće kako bi se odredili energetski najpovoljniji konformeri, koji mogu koegzistirati u vodenoj otopini. Tijekom istraživanja tih strukturnih svojstava ustanovljena je konformacijska fleksibilnost trojnih spojeva Cu(aa)2, koja bi mogla biti povezana s njihovim djelovanjem u reakcijama izmjene bakra(II) u krvnoj plazmi. Fleksibilnost za tridentatno ili bidentatno keliranje bakra(II) slična je onoj malih multifunkcionalnih lijekova koji vežu bakar(II) s nekoliko funkcionalnih skupina, što otvara mogućnosti farmakološke formulacije za fiziološke koordinacijske spojeve Cu(aa)2. Trend izračunanih vrijednosti afiniteta za vezanje metalnog iona Cu2+ s aminokiselinskim ligandima u energetski najpovoljnije konformere pet istraživanih Cu(aa)2 u vodenoj otopini slaže se s literaturnim podatcima o fiziološkoj zastupljenosti pojedinih Cu(aa)2 u ljudskoj krvnoj plazmi, dobivenima modeliranjem kemijske specijacije