【目的】 制备稳定性好?包封率高?缓释性能优的哌仑西平脂质体?【方法】采用均匀设计等方法筛选制备哌仑西平脂质体的处方和工艺,并对其形态?粒径?包封率?加速实验结果及体外释放规律进行考察?【结果】 制得的哌仑西平脂质体为单层脂质体,平均粒径为480 nm,包封率为77.24%±9.83%,其稳定性好,缓释效果优于哌仑西平磷酸缓冲液?【结论】 哌仑西平脂质体达到设计要求

戴淑真

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收稿日期!!""#$"%$"!基金项目!美国 &’( 基金资助项目 !%)$*++ " , 广州市科技计划项目-!""!. / "01!2作者简介!戴淑真-0%+3 4 25女5山东济宁人5在读博士5住院医师5研究方向6屈光不正 7 8$9:;<# =>=:?@ A.=>9=7 BC>7 D?哌仑西平 ! E;FB?.BE;?B$ GH " 是一种选择性 ’0受体拮抗剂 % 0 &5临床用于治疗消化性溃疡已有 !"余年历史5其在眼科领域的研究于近十年兴起I动物实验结果表明 % ! &5哌仑西平能抑制近视的发生发展并呈一定的剂量依赖性I 因哌仑西平与广谱 ’受体拮抗剂阿托品相比不良反应少5有望成为一种新的近视防治药物 % # &I 但哌仑西平脂溶性差5不易通过角膜屏障而限制了其作为滴眼剂在临床上的推广使用 % 1 &I 脂质体 ! <;EJ=J9B " 是一种类似微型囊的球状体5已成功地用作药物运载赋形剂I 与游离药物相比5载药脂质体具有使用广泛K安全K有效的特性I脂质体作为眼部给药系统能避免药物浓度的波动5提高跨角膜转运效率I 因此用脂质体包封的哌 仑 西 平 有 可 能 成 为 哌 仑 西 平 新 的 有 效 给 药 途径I! 材料与方法"# " 处方筛选与制备因产品哌仑西平脂质体 ! E;FB?.BE;?B <;EJ=J9B哌仑西平脂质体的研制及评价戴淑真 0$ 曾骏文 05 王子亮 !5 吴昌凡 0L中山大学 07 眼科中心, !M 附属第一医院放射介入科5 广东 广州 30""*"2摘 要!N目的O 制备稳定性好K包封率高K缓释性能优的哌仑西平脂质体I N方法O采用均匀设计等方法筛选制备哌仑西平脂质体的处方和工艺P并对其形态K粒径K包封率K加速实验结果及体外释放规律进行考察IN结果O制得的哌仑西平脂质体为单层脂质体P平均粒径为 1)" ?9P包封率为 ++7 !1Q R %7 )#Q P其稳定性好P缓释效果优于哌仑西平磷酸缓冲液I N结论O 哌仑西平脂质体达到设计要求I关键词!哌仑西平, 脂质体, 眼部给药, 质量中图分类号! $%&’ 文献标识码!( 文章编号!")*+,’--& !+..& ".’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’ 54@ A137 23045P;1 @5>1 5@ &]. 7A 378 3:103L1 174032!A174 1==5P517PU 6= 4E1 20123018 ;526@6A1 5@ **# +&^ _ %# ]’^ # QE1 @43V5;54U 5@ L668 378 4E1 ;526@6A1E3@ 4E1 V14410 @<@435718,01;13@1 1==1P4 4E37 25017>12571 2E6@2E605P 3P58 V<==10 @6;<4567# WN67P;<@567@Y/5017>12571 ;526@6A1 5@ P67@5@4174 J54E 4E1 81@5L7 @<226@54567#SBT UJF C=! E;FB?.BE;?B’ <;EJ=J9B’ JD><:F CF>A CB<;VBFT =T=WB9’ X>:<;WT% Y Z[\ ]:W$=B? [?;V L’BC ZD;25!""15!3L#26!0+ 4 !!"$ !1" &第 !3 卷 第 # 期!""1 年 3 月^J<7 !3 \J7 #’:T !""1中山大学学报 ! 医学科学版 "Y_[‘\ab _c Z[\ ]ad$Z8\ [\e^8‘Zed] !’8fe&ab Z&e8\&8Z "DOI:10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).2004.0059表 ! 均匀设计表"#$%& ! ’()*+,- .&/)0( /12&-&3&4&%5#16+,789:;<=>?@7###$$$111@8;A B;A ;;A ;<A B<A ;=A B=A ;>A B>A ;@9 !-0 "BA :BA :BA <BA <BA >!A B!A 8!A :!A <@: !-0 ">A >!:A =::A B!=<A B=A 9!!A B88A B>>A B<A 9## )-C,+4&. *,&&D&E62#F)(0 -&62+.$ $# ,&4&,/&. &4#C+,#6)+(-&62+.$ 1# *,&&D&E62#F)(0 -&62+.$ @7G -&62+. *+, -#(H*#16H,&$ @8# CI%&4&% +* %)C+/+-& /+%H6)+($ @9# JH#(6)6K +* 4)6#-)( L$ @:# JH#(6)6K +*C),&(D&C)(&MNO " 的制备方法及配方无详细报道P 故只能通过实验摸索Q 根据预试验结果并参考有关文献 % ; &P采用均匀设计的方法设计图表P 见表 !P 按 ’?R?ST 安排试验Q @7 为制备方法P 每次试验用卵磷脂 <>U <-0P 胆固醇 7?U : -0Q # 法为改良冻融法G 将卵磷脂V 胆固醇V 维生素 L 溶于 7B -O 三氯甲烷后真空状态下 W= X蒸发 9 2P使磷脂等在瓶壁上形成均匀薄膜P放于真空干燥器中避光过夜除去残留有机溶剂P加入所需浓度的待包封药物溶液 ; -OP浸泡数小时后用超声粉碎机在氮气保护下超声振荡R水浴超声P <B / 7 次P 共 7B 次P 再在探头式超声处理机上处理P<B / 7 次P共 7B 次P每次间隔 7B /T得到初制脂质体混悬液Q 将上述混悬液反复冻融 9 次P涡旋振荡 8B -)(P 得到所需脂质体混悬液Y $ 法为逆相蒸发法 % < &Y1 法为冻融法 % = &Q最终所得到的脂质体混悬液均通过 BU :; Z- 孔径的滤膜过滤Q @[ 为 CI值P @9 为抗氧化剂维生素 L 用量P @: 为所用哌仑西平的量Q将均匀设计各次实验所得样品进行包封率!LL " 测定P 以 LL ! 实际计算百分值 " 为评价指标P另设 # \ 7P $ \ 8P 1 \ 9P在微机上经 ]M]]77U B 统计软件包行多元逐步回归分析Q!" # 质量研究!" #" ! 电镜观察 将脂质体稀释 9 倍P 置于有支持膜的铜网上P 8B 0 ^ O 磷钨酸负染色数分钟P电子显微镜下观察粒子形态并拍摄照片P测定 >BB 个小体的粒径P 计算平均粒径V 跨距P 绘制粒径分布曲线Q!" #" # 标准曲线的建立 分别取 8B ZO 无药脂质体和哌仑西平脂质体P 稀释 7BB 倍P 以 M_] 为对照P 在 8BB ‘ :BB (- 范围内扫描P 在相同条件下对相同浓度的 MNEM_] 溶液扫描Q a 标准曲线 7b哌仑西平磷酸盐缓冲液标准曲线的绘制c 精密吸取 d0 ^ O MNEM_] 贮备液 BU dBP BU =dP 7U BBP 7U [dP 7U dBP7U =dP [U BBP [U [dP [U dB -O 于 [d -O 容量瓶中’ 以BU BB[ -+% ^ O 的 M_] 定容Q 上述溶液在 [>B (- 波长处测定吸光度 eQ f标准曲线 [ g 哌仑西平脂质体甲醇溶液标准曲线的绘制G取稀释的空白脂质体 ; -O 共 < 份P 分别加 BU < -0 ^ O MNEM_] 贮备液BU ;BPBU =;P7U BBP7U ;BP[U BBP[U ;B -OP用甲醇溶解并定容至 [; -OP 以空白脂质体的甲醇溶液作对照P在 [>B (- 波长处测吸光度 eQh回收率和精密度试验# 取 7; 份空白脂质体混悬液的稀释液各 7-OP分成 W 组P每组 ; 份P每组分别加入浓度 [<U >>-0 ^ OV W;U >S -0 ^ OV SSU >B -0 ^ O MNEM_] 溶液 ;-OP并用甲醇定容至 7B -OP在 [>B (- 处测吸光度eP代入标准曲线 [ 中计算回收率和精密度Q!" #" $ 包封率测定 a柱分离回收率G 取 7 -O空白脂质体混悬液P 分别加入 7 0 ^ O MNEM_] 贮备液 7U [=> -OV 7U ;?= -OV 7U ?7< -O’ 并均用 M_] 稀释至 ; -OP各取 7 -O 上 ]&C2#.&@ iE;B 柱Q测定全部洗脱液中哌仑西平总量P与已知的上柱哌仑西平量相比P即得平均柱分离回收率Qf柱分离曲线G精密吸取载药脂质体 7 -OP 上 ]&C2#.&@iE;B 柱P 用CI \ <U B 的 M_] 缓冲液为洗脱液P 7 -O ^ -)( 的流速进行洗脱P每 [ -O 收集 7 管P直至游离哌仑西平全部流出P 测定洗脱过程收集的每管吸光度 eP 以e对管数作图P绘制流出曲线Qh包封率测定G根据柱分离曲线P直接收集 SB -O 体积以后的流出液 SB-OP 移至 ;B -O 容量瓶中P 加水至刻度P 以空白流出液作空白P 在 [>B (- 处测定 eP 代入标准曲线 7中求出哌仑西平的质量即 -*’ 另精密吸取哌仑西平脂质体 7 -O 至 ;B -O 容量瓶中P 用甲醇溶解并定容P 测 e 值P 代入标准曲线二中P 计算出每毫升哌仑西平脂质体混悬液中所含哌仑西平总量- 总Q 代入公式G包封率RLLj T \ R7 g -* ^ - 总T k 7BBj-* 为游离哌仑西平含量Y - 总为哌仑西平脂质体中被包封药量 l -*Q7U [U : 稳定性实验 采用加速试验法P 由于磷脂的相变温度为 :BX ‘ ;BX P在 =;j 恒湿条件下P于中山大学学报 ! 医学科学版 " 第 [; 卷!"#戴淑真!等 " 哌仑西平脂质体的研制及评价#####图 ! "#$ 透射电镜图%&’( ) *+,-./&..&0- 12134+0-&3 /&3+0.305&3 56040!’+,56 07 "#$ ! 8 9: ::: !$% & ! ’% & ! (% &进行加速试验!观察外观)包封率及平均粒径的变化! 采用两样本均数比较的 * 检验对包封率及平均粒径的变化进行统计学分析+,- $- . 体 外 释 放 实 验 取 /01) 相 同 浓 度 的/02/34)和空白脂质体混悬液各 $ 51!用 /34 稀释$ 倍! 装入透析袋内! 两端用夹子夹紧 6袋内除气泡7! 置于 (%% 51 的烧杯中+ 释放介质为 %- %%$589 : 1 的 /346;< = >- %7,%% 51!置于温度为 ’? &的摇床上!摇动幅度 .% @ : 5AB!于 %- .!,!$!(!>!C!,%! ,$ D 取样 . 51! 同时补加同体积新鲜接受液!每个时间点哌仑西平脂质体的紫外吸光度值用相应时间点的空白脂质体的吸收值进行校正!同一样品取 ’ 次试验平均值+按以下公式计算累积释药量EA = F! GA " ! HB = ,%% EB I .J EA ! H, = ,%% E,! A = ,"$" ’" KK! B = A I , ! + # E 为药物浓度! H 为累积药物释放量! G为测得的药物吸光度值! A! B 分别为取样次数 ! + 以累积释放百分含量对时间作图得二者的释放曲线+! 结 果;< ) 处方筛选, L M 次 试 验 制 备 的 脂 质 体 的 包 封 率 分 别 为>>- M?N ! ?.- ’CN ! (,- M(N ! (C- %’N ! C%- ?%N !>(- (CN !’%- %>N !$’- MCN !’’- CCN + 经多元逐步回 归 分 析 得 回 归 方 程 O P = ,(M- $% Q ,C- ,C R$ I$.- .% R’! @ = %- C%(! B = M! S = ,%- ?$! T = ,$- $’! /U %- %.+根据回归分析O R$ 系数为负!宜取下限值!R’ 系数为正!表明其取值宜大+ R,) R( 与 P 间相关性差! 在逐步回归分析时被去除! 表明在所取值范围内! 对结果影响不大+ 最后! 经综合考察! 制备/01 的 优 化 条 件 为 O R, = V" R$ = >- %" R’ = ,- >"R( = ,(- ?+并将各取值代入方程得 P = C%- .," 与实测值 ??- $( 相近+$- $ 质量考察!" !" # 电镜观察 电镜下可见 /01 为单层膜结构!圆形和椭圆形!大小不均 # 图 , ! + 粒径测定结果表明平均粒径为 (C% B5!跨距为 %- (M!?.N 的粒子粒径在 ’.% B5 L .?% B5 之间! 以各粒径范围内的粒子数占粒子总数的百分比对各粒径范围的粒子直径平均值作图得粒径分布曲线6图 $7+$- $- $ 标准曲线的制备 对 /02/34 和脂质体的扫描结果表明O无药脂质体的扫描曲线只有一个吸收峰! 在 $%( B5! 而 /02/34 在 $C% B5 有吸收峰!/0 脂质体在 $%( B5 也有一吸收峰! 另一吸收峰在$C% B5 处! 此峰值较 /02/34 的峰值下降+ 由此可见! $%( B5 是脂质体的特征波长! 而哌仑西平的紫外吸收波长在 $C% B5 处! 脂质体造成哌仑西平吸收峰值下降! 而其峰值无偏移+ W将哌仑西平磷酸盐缓冲液及哌仑西平脂质体甲醇溶液的吸光度 G对浓度 X 进行回归得回归方程分别为O方程 ,! G =%- %,M ? X I %- %,( ,! @ = %- MMM C! X 在 ,% L >% 5Y :1 范围内线性关系良好Z 方程 $! G = %- %,C , X I%- %,, $! @ = %- MM> C! X 在 . L >. 5Y : 1 范围内线性关系良好+ [标准曲线的平均回收率和 \4] 分别 为 ,%$- ,.N ! MM- CMN ! MM- .MN 和 ,- >.N !,- %.N !,- %$N +$- $- ’ 包封率测定 /01 平均柱分离回收率为M?- ,.N ^ %- >.N ! \4] 为 ’- ’MN + 柱分离曲线见图 ’+ 从分离曲线上得出!流出物依次为O$% 51 空白洗脱液_,> 51 哌仑西平脂质体溶液_C 51 空白洗脱液_’$ 51 游离哌仑西平溶液_空白洗脱液 + 包 封 率 为 ??- $(N ^ M- ’CN ! 药 物 含 量 为图 = "#> 粒径分布曲线%&’( = *61 ?&.4+&@A4&0- 3A+B1 07 B1.&321 ?&,/141+第 ’ 期 !"#!!! 下转第 !"# 页 $% &’() !"# "图 ! "#$ 的 %&’()*&+ ,-./ 柱分离曲线0123 4 5 (& %&’()*&+ 6 -.7 89:;<= >&’)?)@19= 8;? A&9B "#C图 D "# 水溶液E脂质体累积释放曲线0123 D F88;<;:)@&* ? &:&)>& 8;? A& 9B ’1? &=G&’1=& >9:;!@19= )=* ’1? &=G&’1=& :1’9>9< &"#$#%#&’(表 " &’( 加速实验结果)*+,- " ).- /-01,20 34 &’( *55-,-/*2678 2-020&/391520 2 : ; 2 < =37>$>$>$?? !@ "AB C DA% C DAD C BA" C AA% C BBE C BF < 7=%GG C "DDH> C %D%EG C DADHG C %BD>B C DBD$> C D$??I -72/*J=-72 -44656-75K# L,, 2 M*,1- N HO "> P62.67 2.- 0*=-2-=J-/*21/- 43/ ??# L,, 2 M*,1- N HO "H P62.67 2.- 0*=- 2-=J-/*21/-43/ 96*=-2-/中山大学学报 ! 医学科学版 " 第 "D 卷>Q "E@ C >O >%@ R"Q "Q % 稳定性实验 加速实验结果见表 "R 可见且随着时间增加S 产品的粒径有增大的趋势S 包封率有减小的趋势S实验前后包封率及平均粒径的统计学分析结果表明 & 值均大于 >Q >DS 差异无显著性S 因此尚不能认为该方法制备的 &’( 稳定性不好R!* !* + 体外释放实验 释放曲线如图 %S 哌仑西平水溶液在 " . 时释药已达 GHQ A%@ SB . 时趋于平衡S而哌仑西平脂质体 B . 时释药为 G>Q %%@ SH> .时趋于平衡R可以认为脂质体包裹的哌仑西平具有缓慢释放效果S达到设计要求R对哌仑西平水溶液T哌仑西平脂质体的释药数据用一级释药模型拟合得哌仑西平水溶液和哌仑西平脂质体的释药方程分 别 为 I K U H V >Q %GE- V >Q "$E WS / U >Q G$B HHS 0 U>Q H$H$ X U $>Q BH$ & N >Q >HY K U H V >Q B%D - V >Q "%D W/ U >Q EG% >$S 0 U >Q >$A"$S X U %$"Q %"S & N>Q >HR, 讨 论均匀设计是我国学者方开泰教授提出的多因素试验法S以均匀性为出发点S其试验点散布均匀S可以通过少量实验次数获得可靠结果R本研究以制备包封率高的制剂为目的S采用均匀设计的方法筛选制备处方S经综合考察得到了制备哌仑西平脂质体的最佳条件S结果制得的哌仑西平脂质体包封率达 AAQ "%@ S平均粒径为 %G> 7=S跨距为 >Q %ESAD@的粒子粒径在 $D> Z DA> 7= 之间S达到设计要求R脂质易氧化是导致脂质体不稳定的重要原因S预实验结果表明不含抗氧化剂的脂质体混悬液 %; 下放置 H 个月即出现氧化变黑和絮状沉淀R维生素 ? 临床应用多年S 因其氧杂萘满环上 B[ 位羟基可提供氢自由基S 使过氧化物失活S 从而终止脂肪酸过氧化链反应S 具有极强的抗生物膜过氧化作用 % G &R实验证实制备过程中添加维生素 ? 后脂质体稳定性明显提高S % ; 下放置 $ 个月尚未观察到氧化反应的发生Y 加速实验 %> ; 下放置 $ 个月其包封率和粒径与放置前相比统计学上无显著性差异\ & ] >Q >D^S进一步考察更长时间该脂质体的稳定性对于它的临床推广使用至关重要R缓释效应是脂质体制剂的重要特征S也是脂质体作为药物载体增强药物疗效的基础R体外释放结果表明S哌仑西平脂质体较哌仑西平水溶液有明显的缓释效果S B . 时释药为 G>Q %%@ S释放规律符合!!"! 上接第 !!" 页 #$%& ’()* !!" "脂质体混合物孵育时间 !" #$% 时& 转染时间 ’ (&转染效率为 !)* "+ , 虽然阳离子脂质体对细胞毒性小-但在大剂量时-不仅不经济-而且脂质体对细胞的活性也会产生毒性反应- 转染时间过长- 脂质体对细胞的活性也会产生毒性反应,本 研 究 中 质 粒 ./01231456 7 8195!’! 在 原 代培养大鼠肝细胞的转染效率达到 !)* "+ - 可能与:;/0 < ! 培养基中含有胎牛血清= 胰高血糖素= 表皮生长因子=胰岛素=甲状腺素=氢化可的松和转铁蛋白等可能提供适宜细胞因子微环境有利于分离肝细胞贴壁= 存活或增殖- >?@:ABCD$% 对转染过程中对胎牛血清限制不严-有利于通过胞饮作用或浆膜融合等-使质粒转染效率提高, 用 5>E 以荧光素蛋白质作为报告蛋白质是一种方便快捷同时检测基因转染效率和细胞平均表达水平的方法,为以大鼠原代培养肝细胞进行肝细胞移植和肝基因治疗的深入研究奠定基础,参考文献!王金林-闵 军-周晓东-等 F 加强型黄色荧光蛋白和8195 双基因载体在肝细胞共转染表达 # G $ * 中山医科大学学报% ’HH’% ’IJKLM’"K3NFO(PQ R S% TPU$VW T% XW%P G% BD WY* /ZPYWD$P% W%[ .\$!#W\] CQYDQ\B PA W[QYD .$^ (B.WDPC]DB # G $ F EBD( >BYY 2C$%!__‘% !_JKLM ’))3‘KFaWDW%WbB 4% :P#PDP c% TWUBdWVW 0% BD WYF c$^(Y] BA!A$C$B%D D\W%ZABCD$P% $%DP .\$#W\] CQYDQ\B[ #PQZB (B.WDP!C]DBZ b] QZB PA CWD$P%3Y$.PZP#B& W% W..Y$CWD$P% AP\ $#!#Q%$dWD$P% # G $ F G e$P >(B#% !__K% !!NJNLM !’’H3NFXB$D( E e% 5W\\BYY 6 G% /WD\PQ X% BD WYF fZB PA AYPVC]DP#BD\] DP \W.$[Y] P.D$#$dB D(B D\W%ZABCD$P% PA W%$#WYCBYYZ # G $ F e$PDBC(%$gQBZ% ’HHH% ’‘J!LM !K‘3"KF王金林% 周晓东% 闵 军-等 F 血管内皮生长因子基因转 染 对 肝 细 胞 移 植 的 影 响 # G $ F 中 华 肝 脏 病 杂 志 %’HH!% _JILM !)"3)FTZB%^ a% cWZBYDP% 5 0% 9$P\^$P T S% BD WYF T\W%ZABC!D$P% b] CWD$P%$C Y$.PZP#BZ QZ$%^ Z$#QYDW%BPQZ Z$%^YB CBYY#BWZQ\B#B%DZ PA .YWZ#$[ [BY$hB\] W%[ D\W%Z^B%B Bi.\BZ!Z$P% # G $ F G e$PY >(B#% !__)% ’)’JK!LM ’"NK!3)F刘然义-罗慧玲-冯海林-等 F 一种用流式细胞术检测基 因 转 移 效 率 的 新 方 法 # G $ F 癌 症 % ’HH’% ’! ! I " M’N)3)!F! 编辑 张敏瑞 "! ! $j ’ $j I $j K $j " $j N $j ) $!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!一级释药模型, 有研究表明用于眼部的药物从其基质中 " ( 内释放小于 ‘H+ 有较好的缓释效果 # _ $&可以认为哌仑西平脂质体是较好的眼用缓释制剂&但其角膜通透性和药物代谢动力学及其生物利用度有待下一步研究,总之&通过本法制得的哌仑西平脂质体包封率高=缓释作用可靠=稳定性好&符合设计要求, 为下一阶段进行药物吸收& 生物利用度等实验打下基础,参考文献!张 燕% 张旭明% 伍 卫 F 哌仑西平对兔心肌梗死心率变异性=压力反射敏感性与心肌电生理特性的影响# G$ F 中山医科大学学报% ’HHH% ’! !" " & IK_3"!% I‘IkT$^^BZ E% /QhP%B 6 E% 5B\%W%[BZ ;% BD WYF 1AABCDZ PA#QZCW\$%$C C(PY$%B\^$C \BCB.DP\ W%DW^P%$ZDZ P% .PZD%WDWYB]B ^\PVD( PA \(BZQZ #P%UB] # G $ F @.D 8$Z 2C$% !___%)N !N " & I_)3KH)k>PDD\$WYY > ?% ECe\$B% : ;% ;%%$BZ 0% BD WYF 6\BhB%!D$P% PA AP\# [B.\$hWD$P% #]P.$W V$D( .$\B%dB.$%B& WZDQ[] PA [\Q^ [BY$hB\] W%[ [$ZD\$bQD$P% # G $ F @.(D(WY#$C6(]Z$PY @.D% !___% !_ ! K " & I’)3I"k戴怡 康 % 诸仁 远 F 哌 仑西 平滴 眼 剂在 兔房 水 中的 药代 动 力 学 研 究 # G $ F 眼 视 光 学 杂 志 % ’HH’% K ! K " &’’‘3_k李 岩 % 孙殿 甲 F 均 匀设 计筛 选 甲苯 咪唑 微 丸的 处方工艺 # G$ F 中国现代应用药学% ’HH’% !_ !’ " & !’! 3Ik罗招凡&刘剑雄% 范 侠 F 丽丝胺罗丹明 e 脂质体两种 制 备 方 法 的 比 较 # G $ F 中 山 医 科 大 学 学 报 % !___%’H ! I " & 封 IkTWUWZ($ @% c$\PZ($ E% X$]PZ($ cF /#.\PhB#B%D PA B%!CW.ZQYWD$P% BAA$C$B%C] PA VWDB\3ZPYQbYB [\Q^Z $% Y$.PZP#BAP\#B[ b] D(B A\BBdB3D(WV$%^ #BD(P[ # G $ F >(B# 6(W\#eQYY& !_‘"% II ! _ " & I_K"3"’k洪 民% 蔡 谨% 高 峰% 等 F 脂质体包埋猪血红蛋白的制备及其注入小鼠体内的初步试验 # G $ F 中国生物化学与分子生物学报& ’HH!% !) ! N " & ))’3Nk6BUUW G% X\$Z\$$%W G% ;\DP f% BD WYF T(B QZB PA C]!CYP[BiD\$%Z $% P.(D(WY#$C AP\#QYWD$P% PA [$.\$hBA$% # G $ F/%DB\ G 6(W\#% !__)% !"I ! ’ " & ’’"3IIk! 编辑 刘清海 "j K $j " $j N $j ) $j ‘ $j _ $中山大学学报 ! 医学科学版 " 第 ’" 卷! ! $j ’ $j I $!"#

哌仑西平脂质体的研制及评价

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