【目的】探讨万古霉素体外敏感,体内治疗失败的原因。【方法】选择本实验室1997年至1999年下呼吸道分离的115株耐甲氧西林葡萄球菌,用美国临床实验室标准委员会推荐的M-H琼脂板稀释法测定对万古霉素的敏感性;脑心浸液琼脂诱导对万古霉素异质性耐药株,用生物梅里埃公司APIStaph系统鉴定菌型;进一步用E-Test试条检测万古霉素敏感性。【结果】115株耐甲氧西林葡萄球菌对万古霉素敏感性下降34株(MIC>4mg/L):金黄色葡萄球菌13株,溶血葡萄球菌7株,松鼠葡萄球菌7株,表皮葡萄球菌3株,人葡萄球菌3株,产色葡萄球菌1株。万古霉素高度异质性耐药9株:金黄色葡萄球菌3株,溶血葡萄球菌6株;E-Test拭条在脑心浸液琼脂板中万古霉素异质性耐药葡萄球菌显示双重抑菌环。【结论】对万古霉素异质性耐药可能是万古霉素治疗医院内耐甲氧西林葡萄球菌感染失败的重要原因之一

吴本权

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收稿日期：!""#$"%$!&基金项目：罗氏感染研究青年医师基金资助项目（!""’）作者简介：吴本权（’()# * ），男，安徽舒城人，博士+ 副主任医师，硕士导师 , -$./012 345678/69 :/;<<, =<., =6下呼吸道分离葡萄球菌对万古霉素异质性耐药吴本权，唐英春，张扣兴，张天托，朱家馨，谈淑卿>中山大学附属第三医院内科，广东 广州 ?’")@" A摘 要2 【目的】探讨万古霉素体外敏感+ 体内治疗失败的原因。【方法】选择本实验室 ’((& 年至 ’((( 年下呼吸道分离的 ’’? 株耐甲氧西林葡萄球菌，用美国临床实验室标准委员会推荐的 B$C 琼脂板稀释法测定对万古霉素的敏感性；脑心浸液琼脂诱导对万古霉素异质性耐药株，用生物梅里埃公司 DEFGH/I; 系统鉴定菌型；进一步用 -$J5KH 试条检测万古霉素敏感性。【结果】’’? 株耐甲氧西林葡萄球菌对万古霉素敏感性下降 @# 株（BFLM # .N O P）：金黄色葡萄球菌 ’@ 株，溶血葡萄球菌 & 株，松鼠葡萄球菌 & 株，表皮葡萄球菌 @ 株+ 人葡萄球菌 @株，产色葡萄球菌 ’ 株。万古霉素高度异质性耐药 ( 株：金黄色葡萄球菌 @ 株，溶血葡萄球菌 ) 株；-$J5KH 拭条在脑心浸液琼脂板中万古霉素异质性耐药葡萄球菌显示双重抑菌环。【结论】对万古霉素异质性耐药可能是万古霉素治疗医院内耐甲氧西林葡萄球菌感染失败的重要原因之一。关键词2 万古霉素抗药性；葡萄球菌 O 药物作用；下呼吸道感染Q 耐药+ 异质性中图分类号：R@&%, ’ 文献标识码2 D 文章编号：’)&!$@??# >!""# A"?$"#&#$"#!"#"$%&"’"%() *")+)#,’-" .#,/012%-%--() #% 3,’-%41-+’ 5)%2,#"6 7$%4#0" 8%9"$ *")/+$,#%$1 :$,-#ST U56$78/6+ JDVW X06N$=;86+ YCDVW Z<8$[06N+ YCDVW J0/6$H8<+ YCT \0/$[06N+ JDV G;8$706N>]5I/^H.56H <_ F6H5^6/1 B5‘0=065+ J;5 J;0^‘ D__010/H5‘ C<KI0H/1+ GTV X/H$K56 T60a5^K0H:+ W8/6Nb;<8 ?’")@"+ L;06/ A;<)#$,-#：【c4d5=H0a5】J< 0K<1/H5 ;5H5^<N565<8K ^5K0KH/6=5 KH/I;:1<=<==8K H< a/6=<.:=06 _^<. H;51<35^ ^5KI0^/H<^: H^/=H H< I^<45 3;/H =<6H^048H5 H< H;5 _/018^5 <_ a/6=<.:=06 !" #!#$ + 5a56 H;<8N;K56K0H0a0H: !" #!%&$+ 06 H^5/H06N .5H;0=01106 ^5K0KH/6H KH/I;:1<=<==8K 06_5=H0<6K, 【B5H;<‘K】D H<H/1<_ ’’? KH^/06K <_ .5H;0=01106 ^5K0KH/6H KH/I;:1<=<==0 0K<1/H5‘ _^<. H;5 1<35^ ^5KI0^/H<^: H^/=H _^<. ’((&H< ’((( 06 <8^ 1/4<^/H<^: 35^5 K515=H5‘ _<^ ‘5H5=H06N H;5 K8K=5IH04010H: H< a/6=<.:=06 4: H;5B81156 C06H<6 /N/^ I1/H5 ‘018H0<6 ^5_5^56=5 H< V/H0<6/1 L<..0HH55 _<^ L1060=/1 P/4<^/H<^: GH/6‘/^‘K,J;5 ;5H5^<N565<8K ^5K0KH/6=5 <_ KH/I;:1<=<==0 ^5‘8=5‘ H;5 K8K=5IH04010H: H< a/6=<.:=06 35^5 06‘8=5‘<6 H;5 4^/06 ;5/^H 06_8K0<6 >UCF A /N/^ I1/H5, C5H5^<N565<8K ^5K0KH/6=5 KH/I;:1<=<==0 35^5 0‘56H0_05‘/6‘ H:I5‘ 4: .5/6K <_ DEF GH/I; K:KH5. /6‘ H;50^ ^5K0KH/6=5 35^5 _8^H;5^ H5KH5‘ 4: -$J5KH, 【R5K81HK】J;0^H:$_<8^ .5H;0=01106 ^5K0KH/6H KH/I;:1<=<==8K /8^58K 30H; ^5‘8=5‘ K8K=5IH04010H: H< a/6=<.:=06 >BFLM # .N O P A ;/‘ ’@ KH/I;:1<=<==8K /8^58K+ & KH/I;:1<=<==8K ;/5.<1:H0=8K+ & KH/I;:1<=<==8K K=08^0+ @KH/I;:1<=<==8K 5I0‘5^.0‘0K+ @ KH/I;:1<=<==8K ;<.060K+ ’ KH/I;:1<=<==8K =;<.<N565K /6‘ ( ;0N;;5H5^<N565<8K ^5K0KH/6H KH/I;:1<=<==0 H< a/6=<.:=06 30H; @ KH/I;:1<=<==8K /8^58K /6‘ )KH/I;:1<=<==8K ;/5.<1:H0=8K, BFL <_ a/6=<.:=06 H< KH/I;:1<=<==8K <6 H;5 UCF 35^5 ! e # H0.5K /K;0N; /K H;/H <_ H;5 B$C, FH K;<35‘ H;/H UCF 5/K01: 06‘8=5‘ H;5 ;5H5^<N565<8K1: ^5K0KH/6HKH/I;:1<=<==8K, 【L<6=18K0<6K】J;5 ;5H5^<N565<8K1: ^5K0KH/6H KH/I;:1<=<==0 H< a/6=<.:=06 ./: 45/ K0N60_0=/6H =/8K5 <_ H;5 _/018^5 <_ a/6=<.:=06 06 H;5 H^5/H.56H <_ .5H;0=01106$^5K0KH/6HKH/I;:1<=<==8K 06_5=H0<6K,第 !? 卷 第 ? 期!""# 年 ( 月f<1, !? V<, ?G5I, !""#中山大学学报 >医学科学版 A\cTRVDP cg GTV XDJ$G-V TVFf-RGFJX >B-]FLDP GLF-VL-G ADOI:10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).2004.0155!"#吴本权，等 $ 下呼吸道分离葡萄球菌对万古霉素异质性耐药!"# $%&’() %&’()*+(,’ -./,/0&’(.1 /0&23+4)()((5/ 6 7-58 .99.(0/1 4):.- -./2,-&0)-+ 0-&(0,’9.(0,)’1 -./,/0&’(.; 3.0.-)8.’.,0+< = >?@ A&0B/.’ ?’,% CD.7 >(, E ; FGG!; F# C# E H !"! I !"" J耐甲氧西林葡萄球菌对万古霉素敏感性下降菌株逐年增加。日本 KLLM 年首次报告万古霉素中等度耐药金黄色葡萄球菌株 D5#G <K J ; 引起医学界的广泛注意; 意味着可能会出现耐甲氧西林金黄色葡 萄 球 菌 （*.03,(,44,’ -./,/0&’0 /0&23+4)()((5/ &5B-.5/; DN>O）对万古霉素广泛耐药; 目前仅发现 K株对万古霉素高度耐药 < F J，但万古霉素治疗的失败率却较高。P,-&*&0/5 随后发现金黄色葡萄球菌株D5Q 对万古霉素呈现不均一性即异质性耐药; 体外敏感; 因此人们容易忽视，但随着万古霉素的使用将产生严重耐药; 导致治疗失败 < Q J。异质耐药株的研究对耐甲氧西林葡萄球菌感染选择万古霉素治疗指征具有重要意义。本研究应用脑心浸液体外诱导 KK# 株 DN> 对万古霉素异质性耐药情况。K 材料和方法KR K 材 料KK# 株 耐 甲 氧 西 林 葡 萄 球 菌 为 本 实 验 室KLL" I KLLL 年从住院病人下呼吸道痰标本中分离。万古霉素（美国 /,8*& 公司），万古霉素 SB0./0 拭条 （GR KM T F#M !8; 瑞 典 OU UVWXV>Y 公 司 ），D544.’BP,’0)’ 琼脂、脑心浸琼脂 （英国 WZWVX 公司）O[V>0&23 鉴定系统（法国 U,) D.-,.5\）。KR F 万古霉素最低抑菌浓度测定琼脂板稀释法测定 KK# 株耐甲氧西林葡萄球菌对万古霉素的敏感性：对倍稀释的万古霉素药液K *] 加入 LG ** 直径的平板中，灭菌 D544.’ P,’B0)’ 琼脂或脑心浸琼脂 （̂-&,’ 3.&-0 ,’95/,)’ &8&-;UPVO）KL *] 倒入平板摇匀。无菌生理盐水调制细菌悬液麦氏 GR # 管 （约 KG_‘a? 6 *]）加入样板孔中，多点接种仪取样接种，Q# b培养 !_ 3 观察结果。在含万古霉素 UPVO 平板中传代发生耐药性增加者为异质耐药株。确诊条件为："万古霉素选择性培养基细菌亚克隆的最低抑菌浓度 （*,’,*&4 ,’B3,^,0)-+ ()’(.’0-&0,)’，DV‘）’_ *8 6 ]；#细菌在无万古霉素培养基中持续生长 L 7 以上耐药性不变< Q J。美国临床实验室标准委员会（@&0,)’&4 ‘)**,00..9)- ‘4,’,(&4 ]&^)-&0)-+ >0&’7&-7/，@‘‘]>）推荐在D5.44.- P,’0)’ 琼脂 CDPOE 中万古霉素 DV‘+!*8 6 ] 敏感；DV‘ c _ T KM *8 6 ] 中介；DV‘’QF *8 6] 耐药。以标准菌株 Od‘‘FLFKQ 行质控。KR Q *+,"(, 筛选敏感株和异质耐药亚群棉拭子蘸取上述细菌悬液均匀涂布，Q# b培养 !_ 3 观察结果，按 SB0./0 指南判读，万古霉素异质耐药株和敏感株产生不同的抑菌环。KR ! 葡萄球菌鉴定和分型依据梅里埃 O[V >0&23 说明配制菌液加入生化反应管，根据显色反应的不同，记录结果，输入判读软件。KR # 脉冲场凝胶电泳为确认万古霉素异质性耐药葡萄球菌是其亲本株衍生的，需要对亲本株和衍生株进行基因型分析。溶葡萄球菌素和溶菌酶联合裂解葡萄球菌提取完整的 X@O; 低溶点琼脂糖包埋制成小凝胶块，!"# $限制性内切酶原位消化，酶切产物行脉冲场电泳，Od‘‘FLFKQ 对照，%标志物分子量参照。当酶切 X@O 片断差异带不超过 Q 条，具有良好基因同源性，可认为万古霉素异质性耐药株由亲本株衍生而来，并非新的耐药菌株。F 结 果FR K 耐甲氧西林葡萄球菌对万古霉素的敏感性KK# 株耐甲氧西林葡萄球菌中 Q! 株对万古霉素敏感性下降，其中 L 株为高度异质性耐万古霉素葡 萄 球 菌 ， 占 Q! 株 万 古 霉 素 低 敏 葡 萄 球 菌 的FMR #e （L 6 Q!），占 KK# 株耐甲氧西林葡萄球菌的"R _e （L 6 KK#）。用 O[V >0&23 对 Q! 株万古霉素敏感性下降葡萄球菌鉴定分型结果为：金黄色葡萄球菌KQ 株，其次为溶血葡萄球菌 " 株，松鼠葡萄球菌 "株，表皮葡萄球菌 Q 株; 人葡萄球菌 Q 株，产色葡萄球菌 K 株。接种至 UPV 琼脂板测得对万古霉素的DV‘ 范围、DV‘#G、DV‘LG，见表 K。FR F 不同营养条件对异质耐万古霉素葡萄球菌耐药性影响异质性耐万古霉素葡萄球菌生长缓慢，营养条件需求高，实验显示不论亲本株还是耐药亚群在UPVO 琼脂较 DPO 上的万古霉素 DV‘ 高约 K T !倍，且传代培养第 KG 代时亚克隆耐药性明显增加，第 # 期!"#$%&’()*表 + ,! 株葡萄球菌 -./ 分型及对万古霉素的敏感性0’123 + 045()6 ’)7 *8*935%(1(2(%(3* %: ;’)9:<49() := ,!*%&’()* := !"#$%&’()())*+ <6 > ?$%&’()*!"#$%&’()())*+ ,$-.,/0-.-+!"#$%&’()())*+ #*/,*+!"#$%&’()())*+ %#,0(’&"-)*+!"#$%&’()())*+ +)-*/-!"#$%&’()())*+ %(0-1-+!"#$%&’()())*+ )%(0(2,1,+1,+,"",+（@ ）A B CA , CA D+ CA D+ CAB CA , CE/F! G H! G ,D+# G ,D! G +#H G +#+#E/FIJH+#,D+#HE/FBJH,D,D+#+#EK- LK/-表 D EK/ 和 LK/- 对 B 株异质耐万古霉素葡萄球菌耐药性影响0’123 D M==39%* := EK- ’)7 LK/- :) &3*(*%’)93 := *%’5N42:O9:998* N3%3&:63)3:8*24 &3*(*%’)% %: ;’)9:<49() AE/F C A<6 > ? C!"#$%&’()())*+ %#,0(’&"-)*+!"#$%&’()())*+ %#,0(’&"-)*+!"#$%&’()())*+ %#,0(’&"-)*+!"#$%&’()())*+ #*/,*+!"#$%&’()())*+ %#,0(’&"-)*+!"#$%&’()())*+ #*/,*+!"#$%&’()())*+ %#,0(’&"-)*+!"#$%&’()())*+ #*/,*+!"#$%&’()())*+ %#,0(’&"-)*+.’&3)%*HHHH+#H!!H$8192:)3+#+#H+#,D+#+#H+#.’&3)%*+#+#+#,D,D+#+#+#,D$8192:)3,D#!,D#!#!#!,D,D#!图 ! 万古霉素异质性耐药葡萄球菌传代培养"#$% ! &’( )*+,*-.*/( 01 .’( ’(.(/0$(2(0*)-3 /()#).42.).45’3-0,0,,*) .0 642,073,#2P’)9:<49() MO%3*% *%&(5 *N:Q37 %N3 7:8123 ()N(1(%:&4 R:)3 ’6’()*%见表 D。提示 LK- 对诱导异质性耐药是非常重要的。DS , 万古霉素 89.(). 拭条筛选异质耐药株和敏感株及葡萄球菌核型分析经比较 ET$-B" 不同抑菌环内的细菌 U -./$%’5N 鉴定以及基因酶切分析均为同一细菌，其生化反应相同，核型一致。传代培养可以达到高度耐药水平（B# <6 > ?）。见图 +，D。, 讨 论万古霉素治疗 ET$- 较高失败率的确切原因尚不清楚。日本学者花木秀明发现综合性教学医院存在相当比例万古霉素不能清除的下呼吸道ET$- 感染患者，失败率 ,IS H@ ，+BBD 年上海、石家庄和北京地区报告去甲万古霉素清除呼吸道耐药葡萄球菌感染失败率 ,,@ 。我们的研究发现失败率 !!@ V, W I X，万古霉素低敏葡萄球菌清除率为"#S I@ V# X。+BB# 年 + 月日本从 + 例肺癌术后并发肺炎的痰标本分离 + 株万古霉素敏感的 ET$-AE/F ,!6 > <?，命名 E8,C U 该株细菌传代培养耐药性明显增加 V , X。美国 +BBH 年报告 !+ 株凝固酶阴性葡萄球菌 DH 株对万古霉素呈现异质性耐药 V " X。我们分析近 , 年下呼吸道分离的 ++I 株耐甲氧西林葡萄球中山大学学报 A医学科学版 C 第 DI 卷ET$-B" 6&:Q()6 =:& !H N :) %N3 LK/-S $ "#$%&’()())*+ Q(%N() %N3()%3&)’2 94923 Q’* N3%3&:63)3:8*24 &3*(*%’)% %: ;’)9:<49() Q(%N E/F :=!H <6 53& 2(%3& ’)7 %N’% := 3Y%&’O94923 *3)*(%(;3 %: ;’)9:<49() Q(%N E/F:= , <6 53& 2(%3&U 18% ()(%(’2 *%’5N42:9:998* *9&33)37 :) %N3 E8223)K()%:) ’6’& N’7 E/F := ! G H <6 53& 2(%3&S 0N3*3 *%&’()* 73;32:537 N(6N&3*(*%’)93 %: ;’)9:<49() QN3) *81982%8&37 :) %N3 LK/- A-C S ET$-B"N3%3&:63)3:8*24 &3*(*%’)% %: ;’)9:<49() *81982%8&37 :) LK/- Q(%N N(6N&3*(*%’)93 %: ;’)9:<49()S $8192:)3* := ET$-B" *N:Q37 N(6N &3*(*%’)93%: ;’)9:<49() Q(%N E/F := B# <6 53& 2(%3& A L C图 : 万古霉素异质性耐药葡萄球菌脉冲场电泳核型分析"#$% : &’( 424-3)#) 01 .’( $(2(.35( 01 ’(.(/0$(2(0*) /(9)#).42,( ).45’3-0,0,,*) .0 642,073,#20N3 &35&3*3)%’%(;3 5’&3)% *%&’() ET$-B" N’7 %N3 63)3 5&:=(23 7(O63*%37 14 3)7:)8923’*3 $<’/ *(<(2’& %: (%* *8192:)3 ET$ B"4 Q(%N N(6NN3%3&:O&3*(*%’)93 %: ;’)9:<49()S /% ()7(9’%37 %N’% %N3 N(6N N3%3&:O&3*(*%’)%ET$-B" %: ;’)9:<49() 73&(;37 =&:< (%* 5’&3)% *%&’() ET$-B"Z:S D +,U ,+U #JU ",U B"U B"4U +JDU +JH Q3&3 *%’5N42:9:228* *%&’()*N3%3&:63)3:8*24 &3*(*%’)93 %: ;’)9:<49()S -0FF ’* %N3 [8’2(%4 9:)%&:2*%&’()!""吴本权，等 # 下呼吸道分离葡萄球菌对万古霉素异质性耐药$ % &$’ &$! &$( &$) &$" &$* &$+ &$,- &$,, &菌，’! 株对万古霉素的敏感性下降，未发现高度耐药株，但传代培养及在 ./01 培养基上诱导出对万古霉素高度耐药的葡萄球菌，203 最高达 )! 45 6 7以上，用连续梯度 89:;<: 较容易筛选出异质耐药株呈现不同抑菌圈，经基因核型分析比较内外抑菌圈内生长的菌株，证实内圈耐药株由外圈敏感株衍生而来。我们比较了 =337> 推荐的 2/1 和 ./01 两种培养基诱导葡萄球菌对万古霉素异质性耐药，提示良好营养条件对万古霉素异质性耐药的诱导非常重要。葡萄球菌对万古霉素耐药性在营养好的./01 培养基比 2/1 培养基提高 % ? ! 倍以上。万古霉素异质性耐药葡萄球菌中以溶血葡萄球菌为主，溶血葡萄球菌更容易产生对万古霉素异质性耐药@ 和 .ABCB<DE 的结论一致。由于异质性耐万古霉素的葡萄球菌存在，单纯依据体外药敏未必是万古霉素的应用指征 $ * &。目前尚无统一的鉴定方法，若发现万古霉素疗效不好或体外敏感性下降则要考虑异质性耐药的可能，异质性耐药葡萄球菌具有生长缓慢和对营养需求较高的特点，因此在药敏鉴定 时 ， 可 选 用 高 营 养 培 养 基 ./01 及 万 古 霉 素89:;<: 拭条，观察时间应延长至 !* F。临床治疗选择新型有效抗生素或现有的抗生素联合用药，如万古霉素或替考拉林与 !9 内酰胺抗生素合用可能有效 $ )@ + &。众所周知，耐甲氧西林葡萄球菌对 !9 内酰胺抗生素耐药具有异质性，上世纪 *- 年代亚胺培南敏感性较好，传代培养约 ,- G ) 菌株的 203 达到 )! 45 6 7 的高度耐药水平，至 +- 年代迅速出现对亚胺培南同质性耐药 $ ,- &。异质性耐万古霉素葡萄球菌一旦转变为同质性耐药后，万古霉素将不能作为有效的治疗药物。为了减少万古霉素耐药葡萄球菌的产生和传播，除合理有效地使用万古霉素外，必须严格监测和隔离耐药菌感染的病人，所有接触过耐药菌的病人和医护人员均要彻底洗手、消毒外衣防止传播和扩散，针对耐万古霉素葡萄球菌的出现，美国疾病控制中心提出了系列防治指南以避免和延缓万古霉素耐药的发展 $ ,, &。参考文献：/AHB4B:<I J@ /BKBLA /@ 0KE M@ !" #$N 2;:FADAOOAK9H;<A<:BK:%"#&’($)*)**+% DOAKADBO <:HBAK PA:F H;QID;Q CBKDE4RDAK<I<D;S:ATAOA:R $ U & N U 1K:A4ADHET 3F;4E:F;H@ ,++"@ !-V, W X ,’(9)N3FBK5 >@ >A;C;H: Y 2@ /B5;4BK U 3@ !" #$N 0KZ;D:AEKPA:F CBKDE4RDAK9H;<A<:BK: ,"#&’($)*)**+% #+-!+% 3EK:BAK9AK5 :F; CBK1 H;<A<:BKD; 5;K; $ U & N = 8K5O U 2;Q@ %--’@’!* V,! 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下呼吸道分离葡萄球菌对万古霉素异质性耐药

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下呼吸道分离葡萄球菌对万古霉素异质性耐药

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