Šeruga, Boštjan

Slovene

Digital repository of Slovenian research organizations

153PovzetekTeranostika je opredeljena kot uporaba enega radiofarmaka, usmerjenega proti določeni tarči, v diagnostični  namen, drugega radiofarmaka, usmerjenega proti isti tarči, pa v terapevtski namen. Pri teranostičnem zdravljenju razsejanega, proti kastraciji odpornega raka prostate (angl. metastatic castrate-resistant prostate cancer, mCRPC) je tarčni receptor prostatični specifični membranski antigen (PSMA), ki je v povprečju izražen pri približno 85 % bolnikov z mCRPC. Pri raku prostate v diagnostični namen na peptidni ligand vežemo pozitronski sevalec fluor-18 (18F) (18F-DCFPyL [piflufolastat]) ali galij-68 (68Ga) (68Ga-PSMA-11, [gozetotid]), v terapevtski namen pa visokoenergijski β-sevalec lutecij-177 (177Lu) (177Lu-PSMA-617 [177Lu-vipivotid tetraksetan] ali 177Lu-PSMA-I&T). Teranostično zdravljenje bolnikom z mCRPC lahko podaljša življenje in tudi izboljša njegovo kakovost. Za teranostično zdravljenje so primerni bolniki, pri katerih je dokazana dokaj homogena izraženost PSMA v tumorskem tkivu in ki so zmožni ustrezno sodelovati po aplikaciji teranostične terapije.Ključne besede: teranostika, razsejan, na kastracijo odporen rak prostate, 68Ga-PSMA-11, 18F-DCFPyL, 177Lu-PSMA-617, 177Lu-PSMA-I&T  UvodRak prostate je drugi najpogostejši rak pri moških. Najučinkovitejše oblike zdravljenja pri bolnikih z napredovalim rakom prostate so poleg že dolgo uveljavljenega kastracijskega zdravljenja tudi antiandrogeni 2. generacije (abirateron acetat, apalutamid, darolutamid in enzalutamid) ter taksanski citostatiki. Slikovna diagnostika pri zgodnjem in napredovalem raku prostate vključuje konvencionalno slikovno diagnostiko (tj. računalniška tomografija [CT] in scintigrafija okostja) in sodobno slikovno diagnostiko, vključno s pozitronsko izsevno tomografijo (ang. positron emission tomography, PET). Teranostično zdravljenje, ki temelji na diagnostični preiskavi PET/CT, se postopoma 154 uveljavlja tudi pri razsejanem, proti kastraciji odpornem raku prostate (angl. metastatic castrate-resistant prostate cancer, mCRPC).   Kaj je teranostično zdravljenje raka prostate? Teranostika (angl. theranostic; therapeutic and diagnostic) je v nuklearni medicini opredeljena kot uporaba enega radiofarmaka v diagnostični  namen, drugega radiofarmaka, usmerjenega proti isti tarči, pa v terapevtski namen. Vektor, na katerega je vezan radionuklid, je lahko peptidni ligand ali monoklonsko protitelo. V primeru teranostičnega zdravljenja napredovalega raka prostate je tarčni receptor prostatični specifični membranski antigen (PSMA), ki je v povprečju izražen pri približno 85 % bolnikov z mCRPC. Znano je, da je pri bolj agresivnem raku prostate PSMA izražen izraziteje kot pri manj agresivnem raku. Pri raku prostate v diagnostični namen na peptidni ligand vežemo pozitronski sevalec fluor-18 (18F) (18F-DCFPyL [piflufolastat] ali galij-68 (68Ga) (68Ga-PSMA-11, [gozetotid]), v terapevtski namen pa β-sevalec lutecij-177 (177Lu) (177Lu-PSMA-617 [177Lu-vipivotid tetraksetan] ali 177Lu-PSMA-I&T). Z diagnostičnim slikanjem PET/CT pred pričetkom zdravljenja, pri katerem uporabimo 68Ga-PSMA-11 ali 18F-DCFPyL, prikažemo breme bolezni, ki bi ga bomo zdravili z 177Lu-PSMA-617 ali 177Lu-PSMA-I&T. Nekateri radionuklidi poleg sevanja, ki služi v terapevtski namen,  oddajajo tudi γ-žarke ali pozitrone, ki omogočijo slikovno spremljanje radionuklida v realnem času. V primeru 177Lu, pri katerem v terapevtski namen izkoriščamo visokoenergijsko β-sevanje, sočasno γ-sevanje omogoča spremljanje razporeditve 177Lu-PSMA-617 v telesu in dozimetrijo. S teranostičnim zdravljenjem lahko naslovimo tudi problem heterogenosti rakavih celic, ki predstavlja največjo oviro v razvoju učinkovitih protirakavih zdravil. Medtem ko z diagnostičnim slikanjem PSMA-PET/CT lahko ugotovimo morebitno heterogeno izraženost PSMA v zasevkih raka prostate, s terapevtskim β-sevanjem lahko vplivamo tudi na rakave celice, ki PSMA ne izražajo, se pa te celice nahajajo v neposredni bližini tistih celic, ki PSMA izražajo.  Pomembnejše klinične raziskave Pomembnejše klinične raziskave, ki so preskušale učinkovitost 177Lu-PSMA-617  pri bolnikih z mCRPC, so prikazane v Tabeli 1. Ne glede na vpliv na preživetje, je zdravljenje z 177Lu-PSMA-617 v vseh treh raziskavah bolnikom izboljšalo kakovost življenja. Najpogostejši neželeni učinki zdravljenja z 177Lu-PSMA-617 so utrujenost, mielosupresija, suha usta in slabost.  155 Tabela1. Pomembnejše klinične raziskave s teranostičnim zdravljenjem pri raku prostate Klinična raziskava Primerjava Izsledki VISION (faza III) Po antiandrogenih in taksanih 177Lu-PSMA-617  + standardno zdravljenje vs. standardno zdravljenje OS: 15.3. vs. 11.3 mes; HR 0.62; p<0.001 rPFS: 8.7 vs. 3.4 mes, HR 0.40; p<0.001 Izboljšana kakovost življenja TheraP (faza II) Po antiandrogenih in docetakselu 177Lu-PSMA-617  vs. Kabazitaksel PSA odg.: 66% vs. 37%; p<0.0001 Celokupni objektivni odgovor: 49% vs. 24% Brez razlik v preživetju 177Lu-PSMA-617  manj toksičen Izboljšana kakovost življenja  PSMAfore (faza III) Po antiandrogenih 177Lu-PSMA-617  vs. alternativni androgen rPFS: 12.0 vs. 5.6 mes; HR 0.43; 95% CI 0.33 to 0.54 Brez razlik v preživetju Izboljšana kakovost življenja HR: razmerje tveganj; OS: celotnopreživetje, rPFS: preživetje brez radiološkega napredovanja bolezni Na osnovi klinične raziskave VISION je Evropska agencija za zdravila odobrila 177Lu-PSMA-617 za teranostično zdravljenje bolnikov z mCRPC. Akademske in retrospektivne klinične raziskave so pokazale, da sta farmakokinetika in dozimetrija 177Lu-PSMA-617 in 177Lu-PSMA-I&T primerljivi. Kljub temu, da za 177Lu-PSMA-I&T v tem trenutku nimamo tako trdnih dokazov glede učinkovitosti in varnosti kot za 177Lu-PSMA-617, se zdravljenje z 177Lu-PSMA-I&T vseeno smatra kot primerna alternativa zdravljenju z 177Lu-PSMA-617.     Kdo je primeren za teranostično zdravljenje? Za teranostično zdravljenje bolnik mora izpolnjevati določene pogoje in kriterije. Zaenkrat so za tovrstno zdravljenje primerni samo tisti bolniki z mCRPC, ki so predhodno že bili zdravljeni z antiandrogeni 2. generacije in taksanskimi citostatiki. V klinični raziskavi faze III VISION so sodelovali bolniki, pri katerih je standardiziran nivo privzema (SUV) diagnostičnega radiofarmaka (68Ga-PSMA-11) v tumorskem tkivu bil večji kot v jetrih. Bolniki z zasevki v mehkih tkivih, ki PSMA niso izražali, v raziskavi niso mogli sodelovati. V raziskavi VISION so mehko-tkivni zasevki bili definirani kot: (i) patološke bezgavke, večje kot 2,5 cm, (ii) zasevki v čvrstih organih, večji kot 1 cm, in (iii) kostni zasevki z mehko-tkivno komponento, večjo kot  1 cm. V raziskavi TheraP so bili kriteriji strožji. Bolniki so morali v vsaj v eni leziji imeti maksimalni SUV 20 in v vseh merljivih lezijah maksimalni SUV več kot 10. Čeprav je sedaj znano, da 177Lu-PSMA-617 nudi večjo korist bolnikom z večjim privzemanjem 156 radiofarmaka, imajo od tovrstnega zdravljenja korist tudi bolniki z manj intenzivno izraženostjo PSMA v tumorskem tkivu. Zato je za zdravljenje z 177Lu-PSMA-617 danes v širši uporabi kriterij izraženosti PSMA, ki je bil uporabljen v raziskavi VISION.   Prve dni po aplikaciji 177Lu-PSMA-617 bolnik v okolico oddaja potencialno škodljivo sevanje na dva načina: (i) iz telesa in (ii) preko izločenega urina. Varovanje pred sevanjem v bolnišnici in v domačem okolju mora biti v skladu z ustrezno nacionalno zakonodajo. Relativne kontraindikacije za zdravljenje z 177Lu-PSMA-617 so: (i) pričakovana življenjska doba manj kot 3 mesece, (ii) stanje splošne zmogljivosti ECOG (angl. Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 3, (iii) neobvladljiva urinska inkontinenca oziroma obstrukcija urotrakta, (iv) neobvladana psihiatrična bolezen ali druge hude pridružene bolezni, (v) akutna okužba in (vi) huda mielosupresija. Zaključek Možnosti zdravljenja bolnikov z mCRPC so vse večje. Teranostično zdravljenje bolnikom lahko podaljša življenje in tudi izboljša njegovo kakovost. Za tovrstno zdravljenje morajo biti izpolnjeni določeni kriteriji in pogoji, kot sta na primer dokaj homogena izraženost PSMA v tumorskem tkivu in ustrezno sodelovanje bolnika po aplikaciji terapije. V kratkem bo teranostično zdravljenje za bolnike z mCRPC na voljo tudi v Sloveniji.  Literatura 1. Garje R, Rumble RB, Parikh RA. Systemic Therapy Update on 177Lutetium-PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: ASCO Rapid Recommendation. J ClinOncol. 2022;40(31):3664-66. doi: 10.1200/JCO.22.01865.2. Garje R, Hope TA, Rumble RB, Parikh RA. Systemic Therapy Update on 177Lutetium-PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: ASCO Guideline RapidRecommendation Q and A. JCO Oncol Pract. 2023;19(3):132-5. doi:10.1200/OP.22.00753.3. Bodei L, Herrmann K, Schöder H, Scott AM , Lewis JS, et al. Radiotheranostics inoncology: current challenges and emerging opportunities. Nat Rev Clin Oncol.2022;19(8):534-50. doi: 10.1038/s41571-022-00652-y.4. Kratochwil C, Fendler WP, Eiber M, Hofman MS, Emmett L, Calais J, et al.JointEANM/SNMMI procedure guideline for the use of 177Lu-labeled PSMA-targetedradioligand-therapy (177Lu-PSMA-RLT). Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2023Jul;50(9):2830-45. doi: 10.1007/s00259-023-06255-8.5. Sartor O, de Bono J, Chi KN, Fizazi K, Herrmann K, Rahbar K, et al. Lutetium-177-PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med.2021;385(12):1091-103. doi: 10.1056/NEJMoa2107322.6. Hofman MS, Emmett L, Sandhu S, Iravani A, Joshua AM, Goh JC, et al.  [177Lu]Lu-PSMA-617 versus cabazitaxel in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer(TheraP): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet. 2021;397(10276):797-804. doi:10.1016/S0140-6736(21)00237-3

Teranostično zdravljenje raka prostate

https://dirros.openscience.si/Dokument.php?id=25684&dn=

Teranostično zdravljenje raka prostate

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Digital repository of Slovenian research organizations