Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina. Fecha de Lectura: 26-01-2024La prevalencia de las enfermedades renales está aumentando, lo que representa un problema mundial de salud pública por disminuir la calidad y esperanza de vida de los pacientes y elevar el gasto sanitario en tratamientos que no son curativos.
La inmunidad innata ofrece múltiples ventanas susceptibles de convertirse en biomarcadores o dianas terapéuticas para el desarrollo de tratamientos más efectivos. En esta tesis hemos estudiado la participación de un aspecto de la inmunidad innata, la respuesta de interferones tipo I (IFN-TI) y su activador STING1, en el desarrollo del daño renal de origen no infeccioso.
Por medio de análisis transcriptómico, validado con análisis de expresión de genes y proteínas, observamos niveles aumentados de marcadores de activación de la ruta de interferones (IFNβ-IFNAR-ISGs) así como de STING1 en tejido renal murino y en biopsias renales de pacientes con daño renal.
In vitro, el IFNβ activó la ruta de los IFN-TI, detectada a través de la expresión de genes diana ISGs, en células tubulares cultivadas. Además, se observó una relación bidireccional entre las rutas de IFN-TI y de NF-κB, siendo el módulo TBK1/IKKε el eje central receptor y transductor de las señales de ambas rutas. La citoquina TWEAK activó la respuesta de IFN-TI a través de la transactivación de TLR4 o del reclutamiento de IKK quinasas canónicas, resultando en la producción de genes ISGs y de citoquinas proinflamatorias.
In vivo, anticuerpos neutralizantes anti-IFNAR o la inhibición del módulo TBK1/IKKε con amlexanox disminuyeron la expresión génica de ISGs y de citoquinas proinflamatorias y redujeron el infiltrado de células inmunes y la apoptosis de células tubulares en modelos murinos de nefrotoxicidad inducida por ácido fólico o de endotoxemia por lipopolisacárido bacteriano (LPS). Además, amlexanox protegió de la pérdida de la función renal.
En células tubulares también se demostró el impacto de STING1 sobre la respuesta de IFN-TI y sobre la inflamación mediante agonismo específico con DMXAA o por el bloqueo de STING1 con C-176 en células estimuladas con TWEAK o LPS. Asimismo, TWEAK activó STING1 en células epiteliales parietales glomerulares. In vivo, la deficiencia de STING1 o C-176 disminuyeron la gravedad
de un modelo murino de glomerulonefritis rápidamente progresiva, disminuyendo las semilunas glomerulares y la lesión tubulointersticial.
En conclusión, la ruta de IFN-TI contribuye al daño renal glomerular y tubulointersticial, en ausencia de infección, y la modulación del complejo TBK1/IKKε, IFNAR y STING1 son posibles dianas terapéuticas en la enfermedad rena
