Kaposi sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) is a human tumor virus and as such associated with at least three proliferative disorders. Originally, it was identified from a Kaposi Sarcoma (KS) biopsy of an HIV infected person. In addition to all forms of KS, it is associated with Primary Effusion Lymphoma (PEL) and Multicentric Castleman Disease (MCD). KSHV codes for more than 80 open reading frames, a number of which display homology to cellular proteins. These include the KSHV-encoded viral Interferon regulatory factors. Of these four vIRFs, so far only KSHV vIRF-3 has been found to be regularly expressed with a latent kinetic in virtually all KSHV-infected PEL cells. In this PhD thesis, cellular IRF-5 was identified and confirmed as a new interaction partner of vIRF-3. IRF-5 is not only part of the innate immune response but also known as a potential tumor suppressor. As such it is involved in cell cycle arrest and apoptosis control. Functional analysis of the IRF 5/vIRF-3 interaction revealed that vIRF-3 inhibits IRF-5-dependent promoter activation. IRF-mediated activation of both a minimal promoter containing Interferon-Stimulated-Response-Elements (ISRE) as well as the Interferon beta promoter and the promoter of cell cycle regulator p21 was inhibited by vIRF-3. As mechanism of action, vIRF-3 reduces binding of IRF-5 to its promoters. In this work the viral IRF-3 was found to be required for proliferation and survival of cultured PEL cells. Knockdown of vIRF-3 by various siRNA approaches unequivocally resulted in a reduced proliferation rate and increased activity of caspase 3 and/or caspase 7. Thus, vIRF-3 can be seen as bona-fide oncogene in these lymphoma cells. Very moderate knockdown of vIRF-3 rendered PEL cells sensitive to interferon, pointing at vIRF-3 as the main viral defense against interferon in latently infected PEL cells. Furthermore, transcription of IRF-5 target genes was strongly enhanced upon knockdown of vIRF-3. As IRF-5 targets are typically involved in anti-proliferative, anti-oncogenic pathways, inhibition of IRF-5 activity by vIRF-3 is likely to contribute to cell proliferation and transformation.Das Kaposi Sarkom-assoziierte Herpesvirus (KSHV) ist ein menschliches Tumorvirus und als solches mit mindestens drei proliferativen Erkrankungen assoziiert. Ursprünglich entdeckt im Gewebe eines Kaposi Sarkoms, gilt es auch als auslösendes Agens des Primären Effusionslymphoms (PEL) und der Multizentrischen Castleman Erkrankung (MCD). Dieses DNA-Virus kodiert für über 80 Proteine, von welchen viele eine ausgeprägte Homologie zu zellulären Proteinen aufweisen, so auch die sogenannten viralen Interferon regulatorischen Faktoren (vIRFs). Von den vier von KSHV kodierten vIRFs konnte bisher nur vIRF-3 regelmäßig in latent infizierten PEL-Zellen nachgewiesen werden. In dieser Arbeit wurde der zelluläre Interferon regulatorische Faktor 5 (IRF-5) als neuer Interaktionspartner von vIRF-3 identifiziert. Diese Interaktion wurde sowohl im Überexpressionssystem als auch in KSHV-infizierten PEL-Zellen auf funktionelle Konsequenzen untersucht. So inhibiert vIRF 3 über diese direkte Interaktion IRF-5-vermittelte Transkription sowohl von einem Minimalpromotor mit Interferon-Stimulated-Response-Elements (ISRE) als auch von den Promotoren der Gene für IFNbeta und des Zellzyklusregulators p21. Durch die IRF-5-vIRF-3-Interaktion ist IRF-5 nicht mehr in der Lage an die Promotoren seiner Zielgene zu binden. Als Konsequenz hieraus werden nach siRNA-vermitteltem temporärem Knockdown von vIRF-3 in PEL-Zellen typische pro-apoptotische und anti-proliferative IRF-5 Zielgene induziert. Eine Reduktion der vIRF-3-Expression in PEL-Zellen führt zudem zu einer stark verminderten Proliferationsrate bei gleichzeitig erhöhter Induktion des programmierten Zelltodes. Dass das kontinuierliche Wachstum dieser Lymphomzellen maßgeblich von der dauerhaften Expression des vIRF-3 abhängig ist, weist auf die essentielle Rolle dieses vIRFs in der Onkogenese des Lymphoms hin. Die in dieser Arbeit präsentierten Daten legen nahe, dass die Blockade der transkriptionellen Aktivität des IRF-5-Proteines eine zentrale Funktion von vIRF-3 ist, über die es zur kontinuierlichen Proliferation der PEL-Zellen beiträgt
