Hintergrund und Ziele: Depressionen und Angststörungen zählen zu den häufigsten und schwerwiegendsten psychiatrischen Erkrankungen weltweit, deren Pathogenese bis heute nicht vollumfassend beschrieben ist. Ein Überschuss an Ceramid im Gehirn konnte bereits mit der Pathogenese der Depression assoziiert werden. Die Inhibition der Sauren Sphingomyelinase wurde darüber hinaus als Zielstruktur antidepressiver Pharmakotherapie identifiziert. Die Rolle der Neutralen Sphingomyelinase 2 (NSM), eines weiteren Schlüsselenzyms des Ceramid- Metabolismus, bei der Regulation von emotionalem Verhalten ist bis dato noch nicht abschließend geklärt. In der vorliegenden Arbeit wurde daher erstmals die Auswirkung einer partiellen Inaktivierung der NSM auf das emotionale Verhalten an der weiblichen Maus untersucht.
Methoden: Als Versuchstiere dienten 11 weibliche C75BL/6 Wildtyp-Mäuse (NSM WT) und 12 weibliche heterozygote fro/wt-Mutanten (NSM fro). Die heterozygote fragilitas ossium- Mutation (fro) führt zum partiellen Knockout des für die NSM kodierenden Smpd3-Gens. In den Verhaltenstests Open Field Test (OFT), Elevated Plus Maze (EPM), Light-Dark-Box (LDB), Novelty Suppressed Feeding (NSF), Forced Swim Test (FST) und Sucrose Preference Test (SPT) wurden die Versuchstiere auf ängstliche und depressionsähnliche Verhaltensänderungen hin untersucht.
Ergebnisse und Beobachtungen: NSM fro-Mäuse zeigten im NSF und im FST ein signifikant verringertes depressionsähnliches Verhalten. Im SPT konnte hingegen kein signifikanter Unterschied hinsichtlich des anhedonen Verhaltens bei NSM fro-Mäusen gegenüber NSM WT- Mäusen festgestellt werden. Im EPM und in der LDB zeigten NSM fro-Mäuse ein signifikant verringertes Angstverhalten, während im OFT kein signifikanter Unterschied hinsichtlich des Angst- und Explorationsverhaltens beobachtet wurde. Die NSM fro-Mutation hatte in den Verhaltenstests keinen signifikanten Einfluss auf die allgemeine Bewegungsaktivität. Schlussfolgerungen und Diskussion: Erstmalig konnte gezeigt werden, dass die NSM fro- Mutation bei der weiblichen Maus antidepressive und anxiolytische Effekte zu vermitteln scheint. Die NSM als Schlüsselenzym der Ceramid-Synthese könnte demnach eine wichtige Rolle bei der Regulation von emotionalem Verhalten einnehmen. Die Inhibition der NSM stellt einen vielversprechenden pharmakologischen Angriffspunkt innerhalb des Ceramid- Stoffwechsels dar. Die weitere Erforschung der NSM im Rahmen der Pathogenese von Depression und Angst erscheint als ein lohnender Gegenstand zukünftiger präklinischer und klinischer Forschung.Objectives: Depressive disorders and anxiety disorders are among the most common and severe psychiatric illnesses worldwide, the pathogenesis of which is not yet fully understood. An abundance of ceramide in the brain has already been associated with the pathogenesis of depression. Furthermore, the inhibition of acid sphingomyelinase was identified as a target structure of antidepressant pharmacotherapy. The role of neutral sphingomyelinase 2 (NSM), another key enzyme in ceramide metabolism, in the regulation of emotional behavior has not yet been fully clarified. Therefore, the effect of the partial inactivation of the NSM on emotional behavior of the female mouse was examined for the first time.
Design and methods: 11 female C75BL/6 wildtype mice (NSM WT) and 12 female heterozygous fro/wt mutants (NSM fro) served as experimental animals. The heterozygous fragilitas ossium (fro) mutation leads to a partial knockout of the NSM encoding Smpd3 gene. In the behavioral tests Open Field Test (OFT), Elevated Plus Maze (EPM), Light Dark Box (LDB), Novelty Suppressed Feeding (NSF), Forced Swim Test (FST) and Sucrose Preference Test (SPT), the animals were examined for anxiety-like and depressive-like behavioral changes. Observations and results: NSM fro mice showed significantly reduced depressive-like behavior in the NSF and in the FST. No significant change in the anhedonic tone of NSM fro mice could be observed in the SPT. In the EPM and in the LDB, NSM fro mice showed a significantly reduced anxiety-like behavior, while no significant difference of anxiety-like behavior and exploratory behavior was observed in the OFT. The NSM fro mutation had no significant impact on general locomotion in the behavioral tests.
Conclusions: The NSM fro mutation appears to mediate antidepressant and anxiolytic effects in female mice. The NSM as a key enzyme of ceramide synthesis therefore seems to play an important role in the regulation of emotional behavior. The inhibition of NSM presents a promising target for the regulation of ceramide metabolism. Further investigation of NSM in the context of the pathogenesis of anxiety and depression is a worthwhile focus of future experimental and clinical research
