Hintergrund und Ziele
Das Mammakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung der Frau weltweit. Jede achte Frau erkrankt an Brustkrebs. Ziel der Früherkennungsmaßnahmen ist es, präinvasive und invasive Karzinome in möglichst frühem Stadium zu detektieren, da die Prognose der Erkrankung stadienabhängig ist. Das duktale Carcinoma in situ (DCIS) hat eine Inzidenz von mehr als 5500 Frauen in Deutschland (1). 20% der auffälligen Befunde im Mammographie (MG) -Screening sind DCIS, mit steigender Häufigkeit in den letzten Jahren (2). Mammographisch auffällig wird das DCIS im Screening durch suspekten Mikrokalk. Die MG ist eine hoch sensitive Methode, um Mikrokalk zu erkennen. Jedoch ist die Unterscheidung zwischen Verkalkungen, die mit benignen oder malignen Befunden assoziiert sind, oft schwierig. Ca. 80% der DCIS entwickeln mammographisch erfassbaren Mikrokalk (3, 4). Die aufgrund von Mikrokalk durchgeführten invasiven Abklärungen haben jedoch nur eine Spezifität von 24% bis 59% (5, 6). Zudem enthalten ca. 21% der DCIS keinen Mikrokalk und bleiben somit mammographisch okkult (4). Eine aussagekräftigere diagnostische Methode zur Erhöhung der Spezifität wäre wünschenswert. Es könnten unnötige Biopsien, die damit verbundenen Kosten und der psychische Stress der Frauen vermieden werden.
Die Magnetresonanzmammographie (MRM) weist eine hohe Sensitivität und Spezifität als Abklärungsalgorithmus von auffälligen Befunden an der Mamma, sowohl von invasiven Karzinomen als auch in situ Läsionen, auf. Bei Frauen mit erhöhtem Mammakarzinomrisiko ist die MRM bereits als Früherkennungsmaßnahme anerkannter Standard (7). Ziel dieser Studie ist es, die Leistungsfähigkeit der MRM in einem Screeningkollektiv von Patientinnen ohne erhöhtes Mammakarzinomrisiko zu testen. Ein genereller Nachteil der MRM ist die Untersuchungsdauer. Daher ist ein weiteres Ziel, mit einem verkürzten Protokoll und mehreren Auswertern unter Screeningbedingungen die MRM im Vergleich zur MG zu testen. Zudem geht es darum, ob durch die zusätzliche MRM Biopsien vermieden werden könnten.
Methoden
Einschlusskriterium in die Studie war suspekter, abklärungsbedürftiger Mikrokalk in der MG in einer Screeningsituation. Ausschlusskriterien für die Studie waren Herdbefunde in der MG, tastbare Knoten, klinisch suspekte Brustbefunde sowie vorangegangene Malignome der Brust. Eine MRM wurde durchgeführt, wenn die Frau mit dem Studieneinschluss einverstanden war und es keine Kontraindikation für die MRM gab. Die Gewinnung der Histologie erfolgte nach der Bildgebung mittels stereotaktischer Vakuumbiopsie, sonographisch gestützter Stanzbiopsie oder mittels einer operativen Probeexzision. Das Bildmaterial wurde prospektiv gesammelt, verblindet und anschließend ausgewertet. Die erste Auswertung der MRM erfolgte durch einen in der Mammadiagnostik erfahrenen Radiologen in Kenntnis der MG. Eine weitere Auswertung der MRM wurde von vier unabhängigen Radiologen ohne Kenntnis der MG durchgeführt.
Die MG wurde standardisiert als digitale Vollfeldmammographie in zwei Ebenen in kranio-kaudaler und mediolateral-obliquer Position durchgeführt und von zertifizierten Radiologen ausgewertet.
Die Magnetresonanztomographie (MRT)-Untersuchung fand an einem 3 Tesla MRT Gerät (Verio, Siemens, Erlangen, Deutschland) mit bilateraler 16 Kanal Brustspule statt. Die gesamte Untersuchungsdauer betrug maximal 3 Minuten und 26 Sekunden pro Auswertung einer Patientin. Für die klinische Routine erfolgte eine Auswertung aller Bilder in Kenntnis der Mammographiebilder. Für die Studienauswertung mit verkürzten Protokoll wurden ausschließlich in-Phase und Wasserphase-Bilder in der frühen post-Kontrastmittelphase benutzt, sowie eine 3D-Maximumintensitätsprojektion (MIP) und transversale MIP Bilder über die Zeit der Kontrastmittelgabe.
Auffällige Befunde in beiden Modalitäten wurden von einem erfahrenen Auswerter befundet, bezüglich ihrer Lokalisation verglichen und zur Histologie korreliert. Diese Auswertung erfolgte präbioptisch, prospektiv und ohne Kenntnis der Histologie. Die MG und MRM wurden zueinander unverblindet mit vollständigem MRM-Auswertungsprotokoll ausgewertet. In einem zweiten Schritt wurde untersucht, ob sich die MRM als alleinige Untersuchungsmethode zur Früherkennung des Mammakarzinoms und seiner Vorstufen eignet. Die MRM wurde hierfür von vier unterschiedlich erfahrenen Radiologen anhand eines verkürzten Untersuchungsprotokolls ausgewertet. Die Auswertung erfolgte verblindet gegenüber der MG und der Histologie. Die Bilder wurden von jedem Untersucher mittels eines standardisierten verkürzten Protokolls - beginnend mit zwei MIP-Bildern, gefolgt von der zweiten Subtraktionsaufnahme nach intravenöser Kontrastmittelgabe und dem dazugehörigen nativ Bild - ausgewertet.
Ergebnisse
In Teil 1 der Studie konnte die hohe Sensitivität und Spezifität der MRM bezüglich invasiver und nicht-invasiver Mammaläsionen bestätigt werden. Es zeigte sich eine Sensitivität von 88% (95% Konfidenzintervall (KI) 0,71 – 0,96), eine Spezifität von 76% (95% KI 0,61 – 0,87), ein negativ prädiktiver Wert (NPW) von 91%, ein positiv prädiktiver Wert (PPW) von 70% und eine Genauigkeit (ACC) von 81%. Das Follow-Up von 24 Monaten verlief bei allen Patientinnen ohne Interventionen, es gab keine Intervallkarzinome. In 35 Fällen war die MRM unauffällig bei auffälliger MG. Die 35 unauffälligen MRM Befunde und in der MG auffälligen Befunde ergaben 32 benigne histologische Befunde und drei DCIS. 32 Biopsien wären nicht notwendig gewesen nach der zusätzlichen MRM. Die MRM erfasste zudem neun weitere Auffälligkeiten, die histologisch abgeklärt wurden. Die zusätzlichen Biopsien durch die MRM ergaben vier benigne Befunde und fünf maligne Befunde.
Teil 2 der Studie konnte in einer verblindeten Auswertung, mit vier unabhängigen Radiologen belegen, dass sich hohe Sensitivitäten und Spezifitäten für maligne Mammaläsionen in der MRM im Rahmen einer Screeningsituation erzielen lassen. Dabei ergab sich eine Sensitivität von 83% bis 96% und eine Spezifität von 59% bis 85%, mit verkürztem Auswertungsprotokoll. Alle vier Auswerter trafen die Entscheidung in maximal 3 Minuten und 26 Sekunden durchschnittlicher Betrachtungszeit der MRM pro Patientin, ob es sich um einen unauffälligen oder auffälligen Befund handelt, womit dieser Aspekt einer Screeningsituation gerecht wird. Würden nur die MIP Bilder betrachtet, könnte die Befundungszeit deutlich verkürzt werden, da nur zwei Bilder statt vier Bilder beurteilt werden müssten. Die verkürzte Auswertungszeit der MIP ginge in der vorliegenden Studie zu Lasten der onkologischen Sicherheit der Patientinnen, da Sensitivität und Spezifität geringer sind als bei der Auswertung des verkürzten Protokolls. Die Sensitivität der MIP lag bei 52% bis 65%, die Spezifität bei 85% bis 94%. Die MIP alleine eignet sich somit nicht als Screeningmethode.
Von den insgesamt gefundenen elf invasiven Karzinomen wurden sieben mit suspektem Mikrokalk in der Mammographie detektiert. In der verkürzten MRM wurden alle invasiven Karzinome von allen Auswertern erkannt. Für das unterschiedlichen Grading der in situ Läsionen ergaben sich folgende durchschnittlichen Erkennungsraten: fünf von sieben low grade DCIS, null von einem intermediate grade DCIS, vier von sieben high grade DCIS Läsionen. Alle Patientinnen erhielten ein Follow-Up von mindestens zwei Jahren. Somit konnte die statistische Auswertung nicht nur gegen die Histologie, sondern auch gesondert gegen Histologie und Follow-Up erfolgen. Die kombinierte Auswertung von MG und MRM ergab, dass 47% (32/68) der Biopsien hätten vermieden werden können. Durch die MRM wurden zusätzliche fünf (19%) maligne Befunde entdeckt. Die kombinierte Auswertung aus MRM und MG bewertete drei Läsionen als falsch negativ. Histologisch zeigten sich diese als low- und intermediate grade DCIS. Im Kontext der aktuellen Studienlage betrachtet, spielen diese im Langzeitüberleben der Patientinnen keine signifikante Rolle (2). Von einem zweijährigen Screeningintervall ausgehend würden diese Befunde im Screeningverlauf noch als in-situ Karzinom oder als kleines Karzinom detektiert werden.
Schlussfolgerungen
Anhand der durchgeführten Untersuchungen könnte die MRM als geeignete Methode betrachtet werden, um die Rate an unnötigen Biopsien für Frauen ohne erhöhtes Mammakarzinomrisiko zu senken. Das verkürzte Protokoll eignet sich möglicherweise
als Screening-Methode bei Radiologen mit unterschiedlichen Fachkenntnissen in der Auswertung der MRM.
Aufgrund der geringen Fallzahl der Studie ist diese Aussage jedoch mit Zurückhaltung zu betrachten. Die MRM kann derzeit flächendeckend nicht als Alternative zur MG angeboten werden, da es sowohl an der technischen Ausstattung und Auswertern mangelt. Im Rahmen eines personalisierten und risikoadaptierten Screenings könnten möglicherweise mehr Frauen identifiziert werden, die von der MRM profitieren als nur die Frauen mit einem erhöhtem Mammakarzinomrisiko
