Joana Barros

Mara Galhardo

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Rev Port Clin Geral 2011;27:564-6clubedeleitura564ANTI-HIPERTENSOR NO DOENTE DIABÉTICO, QUAL O MELHOR PERÍODO DO DIA PARA A SUA TOMA?Hermida RC, Ayala DE, Mojón A, Fernández JR. Influence of time of day of blood pressure-lowering treatment on cardiovascular risk in hypertensive patients withtype 2 diabetes. Diabetes Care 2011 Jun; 34 (6): 1270-6.IntroduçãoO ritmo circadiano contribui para a variação dopadrão de pressão arterial (PA) ao longo das 24 horas,assim como interfere nos mecanismos farmacocinéticose farmacodinâmicos de vários fármacos. Deste modonão é surpreendente que o período do dia na toma deum determinado anti-hipertensor possa influenciar dediferente forma este padrão. Este mesmo efeito já foiverificado em várias classes terapêuticas, nomeada-mente inibidores da enzima de conversão da angioten-sina e antagonistas dos receptores da angiotensina, cujatoma no período da tarde em comparação com a tomade manhã resultou num melhor controlo terapêutico dapressão arterial média nocturna (PAMN), independen-temente da semi-vida do fármaco. O impacto da crono-terapia na PAMN parece ser clinicamente importante, jáque vários estudos prospectivos têm vindo a demonstrarque a PAMN é um melhor preditor do risco cardiovas-cular relativamente à pressão arterial média diurna(PAMD) e à pressão arterial média nas 24 horas. Estefacto ganha maior relevância na população com diabe-tes mellitus tipo 2 (DM 2), na qual a hipertensão arterialnocturna não é apenas extremamente frequente comoaltamente prevalente (atingindo cerca de 70 % da popu-lação de acordo com alguns estudos).Todos os estudos previamente realizados, na tenta-tiva de avaliar o efeito da cronoterapia no risco cardio-vascular, baseavam-se apenas numa avaliação inicialda monitorização ambulatória da pressão arterial de 24horas (MAPA), não contando por isso com as variaçõesdo padrão e do nível da PA durante os períodos de fol-low-up, e desta forma não permitindo esclarecer quala influência da cronoterapia no risco cardiovascular.O principal objectivo deste estudo foi investigar se emdoentes hipertensos e com DM 2 a ingestão de pelomenos um anti-hipertensor ao deitar permite um melhorcontrolo da PA e uma redução do risco cardiovascularcomparativamente à terapêutica convencional (ingestãode toda a medicação anti-hipertensora ao acordar).MétodosNeste sub-estudo, do estudo MAPEC (Monitoriza-ción Ambulatória para Predicción de Eventos Cardio-vasculares) foram incluídos indivíduos pertencentes àpopulação activa (no período diurno) espanhola, com18 ou mais anos de idade, diagnóstico de DM 2 eHipertensão Arterial (HTA) de acordo com os critériosde diagnóstico por MAPA. Foram critérios de exclusão:gravidez, história pessoal de abuso de drogas ouálcool, actividade laboral por turnos, HTA secundária,diabetes mellitus tipo 1, doença cardiovascular (no-meadamente angina instável, insuficiência cardíaca,arritmia grave, nefropatia, retinopatia grau III-IV) eintolerância à realização da MAPA.Participaram neste estudo 448 indivíduos. Foi esta-belecido pelos investigadores um período mínimo defollow-up de 6 meses para cada doente e um médio de5 anos. O diagnóstico de HTA na avaliação inicial foibaseado nos critérios da MAPA e incluía também umahistória clínica detalhada, realização de electrocardio-Rev Port Clin Geral 2011;27:564-6565clubedeleituragrama e colheita de amostras de sangue e urina.Este é um estudo prospectivo, aleatorizado, oculta-do apenas para o end-point primário, em que os parti-cipantes foram distribuídos por dois grupos terapêuti-cos: um constituído por 232 doentes que ingeriramtoda a medicação anti-hipertensora ao acordar e outroconstituído por 216 doentes que ingeriram pelo menosum anti-hipertensor ao deitar. Esta aleatorização foifeita separadamente para cada classe de medicaçãoanti-hipertensora o que assegurou que a proporção dedoentes tratados com cada classe de anti-hipertensorfosse semelhante nos dois grupos terapêuticos.A reavaliação, com procedimentos semelhantes àavaliação inicial, era agendada trimestralmente no casode mau controlo tensional com necessidade de ajusteterapêutico, caso contrário efectuava-se anualmente,momento em que a adesão ao esquema terapêutico eratambém avaliada por entrevista pelos investigadores.A avaliação da morbilidade e mortalidade cardiovas-cular era feita através do registo dos eventos de morte,enfarte do miocárdio, angina de peito, revascularizaçãocoronária, insuficiência cardíaca, oclusão arterial agudados membros inferiores, oclusão trombótica da artériaretiniana, acidente vascular cerebral isquémico ehemorrágico e acidente isquémico transitório.ResultadosNa avaliação inicial, entre os dois grupos terapêuti-cos não existiam diferenças estatisticamente significa-tivas relativamente à prevalência de apneia obstrutivado sono, síndroma metabólico, microalbuminúria ououtras variáveis antropométricas e laboratoriais.Relativamente aos parâmetros de PA também não severificaram diferenças significativas.Estabelecendo uma comparação entre a avaliaçãoinicial e a última avaliação após follow-up, verificou-seque o grupo tratado com pelo menos um anti-hiper-tensor ao deitar apresentou uma PAMN significativa-mente inferior à do grupo tratado com todos os anti--hipertensores ingeridos pela manhã. Esta diferençapermitiu um melhor controlo da PA em ambulatório nogrupo com ingestão de pelo menos 1 anti-hipertensorao deitar (62.5 %) em comparação com o grupo queingeria toda a medicação de manhã (50.9%), uma vezque entre os dois grupos não se verificaram diferençasno que diz respeito à PAMD. Outra importante diferen-ça encontrada no padrão de PA diz respeito ao perfilnão-dipper, verificando-se uma menor proporção dedoentes não-dipper no grupo terapêutico que ingeriapelo menos um anti-hipertensor ao deitar (49.5%) ver-sus o grupo terapêutico que ingeria toda a medicaçãoanti-hipertensora ao acordar, diferença esta estatistica-mente significativa.Relativamente ao objectivo primário do estudo, veri-ficou-se que o grupo tratado com pelo menos um anti--hipertensor ao deitar apresentava um risco inferior deeventos cardiovasculares totais, diferença particular-mente relevante nos eventos cardiovasculares major(acidente vascular cerebral isquémico ou hemorrágico,enfarte agudo do miocárdio e morte por eventos car-diovasculares): hazard ratio 0.25 [intervalo confiança95%: 0.10–0.61] comparativamente com grupo tratadocom toda a medicação anti-hipertensora ao acordar.A análise por regressão de Cox da influência das alte-rações da PA ambulatória no risco cardiovascular, ajusta-da para a idade e sexo, revelou que a diminuição pro-gressiva da PAMN estava mais significativamente asso-ciada a uma sobrevida livre de eventos (12 e 23% de redu-ção do risco por cada 5 mm Hg de redução na PAMN sis-tólica e diastólica respectivamente, p<0.001) que qual-quer um dos outros parâmetros de PA avaliados.ConclusãoA utilização de pelo menos um anti-hipertensor ao dei-tar permitiu um melhor controlo da PA avaliada por MAPAem doentes hipertensos e com DM 2. Os efeitos da crono-terapia, com melhor controlo da PAMN, revelaram-seassociados a um menor risco cardiovascular e a umaumento da sobrevida livre de eventos cardiovasculares.De facto a redução progressiva da PAMN quando compa-rada com os outros parâmetros de PA mostrou ser o factorpreditor de sobrevida mais significativo. Este estudo vemassim corroborar alguns já anteriormente publicados, queapresentam a cronoterapia como o mecanismo maiscusto-efectivo e uma estratégia simples para um melhorcontrolo da PAMN e o restabelecimento do padrão normalde variação da PA ao longo das 24 horas. Conclui-se tam-bém deste estudo, e de acordo com o seu objectivo prin-cipal, que a maior taxa de sobrevida sem eventos verifica-da no grupo com ingestão de pelo menos um anti-hiper-tensor ao deitar, se relaciona inevitavelmente com omelhor alcance destes novos alvos terapêuticos na HTA.clubedeleitura566ComentárioO período do dia de ingestão de medicação anti--hipertensora nunca foi investigado como uma variá-vel com potencial para influenciar o risco cardiovas-cular, faltando por isso evidência científica que con-substancie o seu uso preferencial de manhã, umhábito tão usual na nossa prática clínica. O padrãode variação da PA ao longo das 24 horas, com níveispico após acordar e níveis nocturnos mais baixos,pode ser visto como uma justificação para o trata-mento com preferência pela ingestão matinal.Contudo, este padrão não caracteriza todos, nemsequer a maioria dos doentes hipertensos. Umpadrão não-dipper não é só comum como altamen-te predominante nos idosos, diabéticos e doentescom hipertensão arterial resistente.1,2,3,4Este estudo mostra-se interessante por demons-trar pela primeira vez que, em doentes com DM 2, aadministração de pelo menos um medicamentoanti-hipertensor ao deitar em comparação com aingestão de toda a medicação anti-hipertensora aoacordar não melhora apenas o controlo da PA emambulatório, mas reduz significativamente o riscocardiovascular essencialmente pelo seu feito naPAMN. Esta última pode então emergir como umnovo alvo terapêutico.Alguns aspectos apresentam-se como potenciaislimitações: o reduzido tamanho amostral (apesar desuficiente de acordo com os cálculos elaborados àpriori) condiciona a impossibilidade de tirar qual-quer tipo de conclusões relativamente ao efeito dasdiferentes classes ou associações terapêuticas naredução do risco cardiovascular com ingestão deanti-hipertensor ao deitar. O desenho de estudoprospectivo, apenas ocultado para o end-point pri-mário, pode ser encarado também como um pontomenos forte neste estudo ainda que paradoxalmen-te uma das suas mais-valias, dado que mimetiza anossa prática clínica diária.Importante ainda salientar que os autores doestudo não declaram qualquer tipo de conflito deinteresses.Mara GalhardoInterna de Formação Específica de Medicina Geral e FamiliarUnidade de Saúde Familiar Dunas, ULS MatosinhosJoana BarrosInterna de Formação Específica de Medicina Geral e FamiliarUnidade de Saúde Familiar Maresia, ULS MatosinhosREFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS1. Hermida RC, Ayala DE, Portaluppi F. Circadian variation of blood pres-sure: the basis for the chronotherapy of hypertension. Adv Drug De-liv Rev 2007 Aug 31; 59 (9-10): 904-22.2. Smolensky MH, Hermida RC, Ayala DE, Tiseo R, Portaluppi F. Ad-ministration-time-dependent effect of blood pressure-loweringmedications: basis for the chronotherapy of hypertension. BloodPress  Monit 2010 Aug; 15 (4): 173-80.3. de la Sierra A, Redon J, Banegas JR, Segura J, Parati G, Gorostidi M,et al. Spanish Society of Hypertension Ambulatory Blood PressureMonitoring Registry Investigators. Prevalence and factors associat-ed with circadian blood pressure patterns in hypertensive patients.Hypertension 2009 Mar; 53 (3): 466-72.4. Hermida RC, Ayala DE, Calvo C, Portaluppi F, Smolensky MH.Chronotherapy of hypertension: administration-time dependent ef-fects of treatment on the circadian pattern of blood pressure. AdvDrug Deliv Rev 2007 Aug 31; 59 (9-10): 923-39.Rev Port Clin Geral 2011;27:564-6

Anti-hipertensor no doente diabético, qual o melhor período do dia para a sua toma?

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