Investigating the pathogenesis of Jaki immunodeficiency

Abstract

Tesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Microbiología I, leída el 10-10-2019Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son trastornos genéticos que ocasionan disfunción del sistema inmune y predisposición a infecciones. Las tecnologías de secuenciación de nueva generación han recientemente revolucionado el campo de las IDPs, identificando sus bases moleculares y orientando el diseño de nuevos tratamientos. De igual forma, el estudio de IDP monogénicas ha ayudado a descifrar el funcionamiento del sistema inmunológico, teniendo gran impacto en las áreas de autoinmunidad y cáncer. Mediante el uso de secuenciación de nueva generación, nuestro grupo ha recientemente identificado una nueva IDP asociada a mutaciones hipomórficas con pérdida de función de la proteína de señalización Janus Associated Kinase 1 (JAK1). Las manifestaciones clínicas del paciente se caracterizaron por la presencia de infecciones recurrentes por micobacterias atípicas y carcinoma transicional de vejiga de alto grado, que ocasionó el fallecimiento del paciente durante la tercera década de vida...Primary immunodeficiencies (PIDs) are genetic disorders where components of theimmune system are missing, predisposing to infection, autoimmunity and malignancy. Next generation genetic sequencing (NGS) has revolutionised the field of PIDs, identifying the molecular basis of inherited immune disorders. Using NGS, we recently reported the first description of hypomorphic loss of function mutations in human Janus Kinase 1 (JAK1) in a patient with recurrent atypical mycobacterial infections, early onset fatal high-grade urothelial carcinoma, and relatively minor viral infections. JAK1 belongs to a family of widely expressed tyrosine kinases essential for signal transduction through different cytokine receptors. Individual family members (JAK1,JAK2, JAK3 and TYK2) have non-redundant roles in cell biology. Receptor binding initiates JAK kinase activity resulting in recruitment of signal transducers and activators of transcription (STAT) proteins and transcription of responsive genes. The roles of several members of the JAK family for immune cell function have been clarified through investigation of human deficiency states and murine models...Fac. de MedicinaTRUEunpu