Dosis acumulada de metotrexato y fibrosis hepática en pacientes con psoriasis: cuantificación mediante elastografía transitoria

Abstract

Context. La psoriasi és una malaltia inflamatòria crònica amb manifestació primàriament cutània, però també articular, i amb una gran repercussió sistèmica. El metotrexat (MTX) segueix sent un dels pilars del tractament de la psoriasi i l'artritis psoriàsica degut al seu bon balanç cost-efectivitat. L'ús crònic de MTX en pacients amb psoriasi s'ha associat a fibrosi hepàtica, però els efectes hepatotòxics reals a llarg termini continuen sent incerts. Els pacients amb psoriasi moderada-greu presenten una major prevalença i gravetat de la malaltia del fetge gras metabòlic (EHmet; anteriorment fetge gras no alcohòlic, HGNA). La síndrome metabòlica i el consum d'alcohol, entre altres factors de risc, poden contribuir al desenvolupament de fibrosi hepàtica. L'elastografia transitòria (ET) és un procediment ràpid i no invasiu que permet quantificar la fibrosi hepàtica. Actualment també disposem d'índexs de fibrosi, que permeten estimar el risc de fibrosi en pacients amb EHmet, tot i que la seva utilitat en pacients amb psoriasi encara disposa de poca evidència. Objectius. Determinar l'associació entre el tractament prolongat amb metotrexat (MTX) i altres factors de risc amb l'esteatosi hepàtica (avaluada mitjançant ecografia) i la fibrosi (quantificada mitjançant elastografia transitòria), en pacients amb psoriasi. Estudiar altres factors de risc associats a fibrosi hepàtica. Investigar la prevalença d'esteatosi i fibrosi hepàtica entre els pacients amb psoriasi moderada-greu. Avaluar la correlació entre alguns índexs de fibrosi i l'ET a la nostra cohort. Mètodes. Estudi observacional, no intervencionista, prospectiu i bicèntric per avaluar la fibrosi hepàtica mitjançant elastografia transitòria en pacients amb psoriasi tractats amb MTX. S'hi van incloure pacients consecutius amb psoriasi que rebien MTX. També es van incloure pacients amb psoriasi que mai no havien rebut MTX. Es van calcular les dosis acumulades de MTX i el temps de tractament amb MTX. Es van recollir les característiques basals i els paràmetres analítics. A tots els pacients se'ls va fer una elastografia transitòria per avaluar la fibrosi hepàtica. A més, es va realitzar ecografia hepàtica i el càlcul dels índexs de fibrosi (índexs FIB-4 i NAFLD). Es va avaluar la correlació de la dosi acumulada de MTX amb el valor de l'elastografia (kPa) i els paràmetres esmentats. Resultats. Es van incloure 170 pacients amb psoriasi (64 dones i 106 homes). Cinquanta-sis pacients tenien artritis psoriàsica concomitant. La mesura de la dosi acumulada de MTX va ser de 1325,4 ± 1961,5 mg (IC 95%: 0-19200mg) i la mitjana de la durada del tractament va ser de 27,3 ± 34 (IC 95%: 0 -240) mesos. El 38,46% (65/169) dels pacients presentaven fetge gras (definit per ecografia). Vint-i-sis pacients (15,3%) presentaven almenys fibrosi significativa (F3, LSM>7,5kPa) quan es va avaluar mitjançant elastografia transitòria. Un 16,4% dels pacients van presentr elevacions dels enzims hepàtics, que van ser transitoris i no es van relacionar al desenvolupament de fibrosi hepàtica. No hi va haver correlació entre la dosi total acumulada de MTX i la rigidesa hepàtica mesurada mitjançant elastografia transitòria en tota la cohort de pacients. La fibrosi hepàtica es va associar de forma independent amb la diabetis mellitus (OR 22,37; IC 95%: 24,54-27,09), l'obesitat (OR 4,02; IC 95%: 2,15-5,89 ) i l'edat (OR 8,95; IC 95%: 3,14-14,46). També es va observar correlació entre els índexs de fibrosi hepàtica (FIB-4 i NFS) i els resultats del Fibroscan (r=0,165; p=0,044 i r= 0,299; p=0,000, respectivament). Conclusions. En pacients amb psoriasi tractats amb MTX, la fibrosi hepàtica avançada és poc freqüent i no està directament relacionada amb la dosi acumulada de MTX. Altres factors de risc com la DM, l'obesitat i l'augment de l'edat tenen un paper central en el desenvolupament de fibrosi hepàtica en aquests pacients.Contexto. La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica con manifestación primariamente cutánea, pero también articular, y con gran repercusión sistémica. El metotrexato (MTX) sigue siendo uno de los pilares del tratamiento de la psoriasis y la artritis psoriásica, debido a su buen balance coste-efectividad. El uso crónico de MTX en pacientes con psoriasis se ha asociado a fibrosis hepática, pero los efectos hepatotóxicos reales a largo plazo siguen siendo inciertos. Los pacientes con psoriasis moderada-grave presentan una mayor prevalencia y gravedad de la enfermedad del hígado graso metabólico (EHmet; anteriormente hígado graso no alcohólico, HGNA). El síndrome metabólico y el consumo de alcohol, entre otros factores de riesgo, pueden contribuir al desarrollo de fibrosis hepática. La elastografía transitoria (ET) es un procedimiento rápido y no invasivo que permite cuantificar la fibrosis hepática. Actualmente también disponemos de índices de fibrosis, que permiten estimar el riesgo de fibrosis en pacientes con EHmet, aunque su utilidad en pacientes con psoriasis todavía tiene poco evidencia. Objetivos. Determinar la asociación entre el tratamiento prolongado con metotrexato (MTX) y otros factores de riesgo con la esteatosis hepática (evaluada mediante ecografía) y la fibrosis (cuantificada mediante elastografía transitoria), en pacientes con psoriasis. Estudiar otros factores de riesgo asociados a fibrosis hepática. Investigar la prevalencia de esteatosis y fibrosis hepática entre los pacientes con psoriasis moderada-grave. Evaluar la correlación entre algunos índices de fibrosis y la ET en nuestra cohorte. Métodos. Estudio observacional, no intervencionista, prospectivo y bicéntrico para evaluar la fibrosis hepática con elastografía transitoria en pacientes con psoriasis tratados con MTX. Se incluyeron pacientes consecutivos con psoriasis que recibían MTX. También se incluyeron pacientes con psoriasis que nunca habían recibido MTX. Se calcularon las dosis acumuladas de MTX y el tiempo de tratamiento con MTX. Se recogieron las características basales y los parámetros analíticos. A todos los pacientes se les realizó una elastografía transitoria para evaluar la fibrosis hepática. Además, se realizó ecografía hepática y el cálculo de los índices de fibrosis (índices FIB-4 y NAFLD). Se evaluó la correlación de la dosis acumulada de MTX con el valor de la elastografía (kPa) y los parámetros mencionados. Resultados. Se incluyeron 170 pacientes con psoriasis (64 mujeres y 106 hombres). Cincuenta y seis pacientes tenían artritis psoriásica concomitante. La meida de la dosis acumulada de MTX fue de 1325,4 ± 1961,5 mg (IC 95%:0-19200mg) y la media de la duración del tratamiento fue de 27,3 ± 34 (IC 95%:0 -240) meses. El 38,46% (65/169) de los pacientes presentaban hígado graso (definido por ecografía). Veintiséis pacientes (15,3%) presentaban al menos fibrosis significativa (F3, LSM>7,5kPa) cuando se evaluó mediante elastografía transitoria. Un 16,4% de los pacientes presentaban alteraciones de las enzimas hepáticas, que eran transitorias y no estaban directamente asociadas al desarrollo de rigidez hepática. No hubo correlación entre la dosis total acumulada de MTX y la rigidez hepática medida mediante elastografía transitoria en toda la cohorte de pacientes. La fibrosis hepática se asoció de forma independiente con la diabetes mellitus (OR 22,37; IC 95%:24,54-27,09), la obesidad (OR 4,02;IC 95%:2,15-5,89) y la edad (OR 8,95; IC 95%:3,14-14,46). También se observó correlación entre los índices de fibrosis hepática (FIB-4 y NFS) y los resultados del Fibroscan (r=0,165; p=0,044 y r= 0,299; p=0,000, respectivamente) en nuestra serie de pacientes Conclusiones. En pacientes con psoriasis tratados con MTX, la fibrosis hepática avanzada es poco frecuente y no está directamente relacionada con la dosis acumulada de MTX. Otros factores de riesgo como la DM, la obesidad y el aumento de la edad desempeñan un papel central en el desarrollo de fibrosis hepática en estos pacientes.Background. Psoriasis is a chronic inflammatory disease with systemic implications. Its estimated prevalence in Spain is 1.17-1.43%. In the last 10 years there have been great advances in the topical and systemic treatment of this pathology. However, methotrexate (MTX) continues to be one of the mainstays in the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis, due to its good costeffectiveness. Chronic use of MTX in patients with psoriasis has been associated with liver fibrosis, but the actual long-term hepatotoxic effects remain uncertain. Moreover, patients with moderate-severe psoriasis have a higher prevalence and severity of metabolic-associated fatty liver disease (MAFLD, non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD). Metabolic syndrome and alcohol consumption, among other risk factors, may contribute to the development of liver fibrosis. Transient elastography (TE) (FibroScan, Echosens, Paris, France) is a rapid and non-invasive procedure that allows quantification of liver fibrosis. Fibrosis indices are also currently available, which make it possible to estimate the risk of fibrosis in patients with EHmet, although their convenience in patients with psoriasis still has little evidence. Objectives. To determine the association between prolonged treatment with methotrexate (MTX) and other risk factors with hepatic steatosis (assessed by ultrasound) and fibrosis (quantified by transient elastography) in patients with psoriasis. To study other risk factors associated with hepatic fibrosis. To investigate the prevalence of steatosis and hepatic fibrosis among patients with moderate-severe psoriasis. To evaluate the correlation between some scores of fibrosis and TE in our cohort. Methods. Observational, non-interventional, prospective, bicentric study to evaluate liver stiffness with transient elastography in patients with psoriasis treated with MTX. Consecutive patients with psoriasis receiving MTX, attending two university hospitals in Spain, were enrolled. Patients with psoriasis who had never received MTX were also included. Cumulative doses of MTX and time undergoing MTX were calculated. Baseline characteristics and analytical parameters were collected. All patients underwent transient elastography to evaluate liver fibrosis. Conventional liver ultrasound studies and calculation of fibrosis scores (FIB-4 and NAFLD scores) were also performed. The correlation of the cumulative dose of MTX with the elastography value (kPa) and the above-mentioned parameters was assessed. Results. One hundred and seventy patients with psoriasis were fully investigated (64 women and 106 men). Fifty-six patients had concomitant psoriatic arthritis. Median cumulative dose of MTX was 1325.4 ± 1961.5 mg (range: 0 - 19200 mg) and the median duration of treatment was 27.3 ± 34 (range: 0 - 240) months. Fatty liver (as defined by ultrasound findings) was present in 38.46% (65/169) of patients. Twenty-six patients (15.3%) had at least significant fibrosis (LSM > 7.5 kPa) when evaluated by transient elastography. Ony 16,4% of patients exhibited liver enzymes alterations, which were transient and not directly associated to liver stiffness development. There was no correlation between the total cumulative dose of MTX and liver stiffness measured by transient elastography in the whole cohort of patients. Liver fibrosis was independently associated with diabetes mellitus (OR 22.37; 95%CI 24.54,27.09), obesity (OR 4.02; 95%CI 2.15, 5.89) and age (OR 8.95; 95%CI 3.14, 14.46). Positive correlation was also observed between liver fibrosis scores (FIB-4 and NFS) and Fibroscan results (r= 0.165, p= 0.044 and r= 0.299, p= 0.000, respectively). Conclusion. In patients with psoriasis treated with MTX, advanced liver fibrosis is rare and it is not directly related to high cumulative doses of MTX. Other risk factors such as DM, obesity, and increasing age play a central role in the development of liver fibrosis in these patients. Limitations. Observational study, retrospective history chart review for some data.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicin