Insulin sensitivity and endocannabinoid function as risk factors for obesity: Positron emission tomography studies of insulin sensitivity and CB1 receptors
Obesity is a chronic disease with epidemic proportions, and it causes serious threats for human health and wellbeing. Obesity results from long-term positive energy balance, and is characterized by excessive fat accumulation. Insulin action in the brain regulates feeding behaviour and whole-body energy balance in interplay with peripheral metabolic organs. In addition, endocannabinoid system in brain and periphery modulates appetite and energy homeostasis.
Obesity is associated with increased brain insulin-simulated glucose uptake (BGU), which is turn is linked with impaired insulin suppression of hepatic glucose production (EGP) and adipose tissue lipolysis. Subjects with obesity also exhibit lower endocannabinoid type 1 receptor (CB1R) availability in brain and abdominal adipose tissue. It remains unsolved, whether these alterations are present already before the development of obesity.
The aim of this thesis was to examine whether brain and peripheral tissue insulin sensitivity and CB1R availability are altered already in pre-obese state. We studied healthy non-obese young men with either high or low obesity risk using positron emission tomography. Tissue glucose uptake was quantified with a glucose analogue radiotracer [18F]FDG during hyperinsulinemic-euglycemic clamp, and CB1R availability with CB1R inverse agonist radioligand [18F]FMPEP-d2 . Insulin-stimulated BGU was increased in high as compared to low obesity risk subjects, and it was associated with decreased whole-body glucose uptake and increased insulin-suppressed EGP and serum free fatty acid levels. Familial obesity risk was associated with increased BGU. Abdominal adipose tissue CB1R availability was lower in high than low obesity-risk subjects, and associated with enlarged mass and decreased insulin sensitivity of abdominal adipose tissue. Lower cerebral CB1R availability was associated with decreased whole-body insulin sensitivity, enlarged visceral adipose tissue mass and higher levels of circulating endocannabinoids.
Altogether, these results show that altered brain insulin action and crosstalk with periphery, as well as dysregulated endocannabinoid signalling may precede obesity.Insuliiniherkkyys ja endokannabinoidijärjestelmän toiminta lihavuuden riskitekijöinä. Positroniemissiotomografiatutkimuksia insuliiniherkkyydestä ja CB1-reseptoreista
Lihavuus on pitkäaikainen sairaus, jonka esiintyvyys on saavuttanut epidemian mittasuhteet. Lihavuus aiheuttaa vakavan uhan terveydelle. Lihavuus on seurausta pitkäaikaisesta positiivisesta energiatasapainosta, ja sitä luonnehtii liiallinen kehon rasvamäärä. Aivojen insuliinisignalointi säätelee syömistä ja energiatasapainoa vuorovaikutuksessa ääreiskudosten kanssa. Myös aivojen ja ääreiskudosten endokannabinoidijärjestelmä vaikuttaa ruokahaluun ja energiatasapainoon.
Lihavuuteen liittyy kohonnut aivojen glukoosinotto insuliinialtistuksen aikana, mikä on yhteydessä heikentyneeseen glukoosin tuotannon ja rasvakudoksen rasvojen pilkkoutumisen estoon insuliinin vaikutuksesta. Lihavuuteen liittyy myös alentunut tyypin 1 endokannabinoidireseptorien (CB1R) saatavuus aivoissa ja vatsarasvassa. Ei kuitenkaan tiedetä, esiintyykö näitä muutoksia jo ennen lihavuuden kehittymistä.
Väitöskirjan tavoitteena oli selvittää, onko aivojen ja ääreiskudosten insuliiniherkkyydessä ja CB1R-saatavuudessa muutoksia ennen lihavuuden kehittymistä. Tutkimme positroniemissiotomografian avulla terveitä, ei-lihavia ihmisiä, joilla lihomisriski on joko suuri tai pieni. Kudosten glukoosinotto määritettiin [18F]FDG-glukoosimerkkiaineen avulla hyperinsulineemisen-euglygeemisen clamp-tutkimuksen aikana, ja CB1R-saatavuus [18F]FMPEP-d2 -merkkiaineen avulla. Aivojen insuliinistimuloitu glukoosinotto oli suurempi suuren kuin pienen lihomisriskin henkilöillä, ja se oli yhteydessä pienentyneeseen kehon glukoosinottoon sekä suurentuneeseen glukoosin tuotantoon ja seerumin vapaiden rasvahappojen määrään. Perhetaustaan liittyvä lihomisriski oli yhteydessä aivojen suurentuneeseen glukoosinottoon. Vatsarasvan CB1R-saatavuus oli alhaisempi suuren kuin pienen lihomisriskin henkilöillä, ja liittyi vatsarasvan suurempaan määrään ja alentuneeseen insuliiniherkkyyteen. Aivojen alhaisempi CB1R-saatavuus liittyi alentuneeseen kehon insuliiniherkkyyteen sekä suurempaan sisäelinrasvan ja verenkierron endokannabinoidien määrään.
Tulokset osoittavat, että muutokset aivojen insuliinisignaloinnissa ja vuorovaikutuksessa ääreiskudosten kanssa sekä endokannabinoidijärjestelmän säätelyhäiriö voivat edeltää lihavuutta
