Inthamoussu, Maite

Pereira, Andrés

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LAReferencia - Red Federada de Repositorios Institucionales de Publicaciones Científicas Latinoamericanas

Alerta FarmacovigilanciaInhibidores de la quinasa Janus para enfermedades inflamatorias crónicas: Recomendaciones para minimizar los riesgos de reacciones adversas gravesBr. Andrés Pereira, Dra. Maite InthamoussuEn  noviembre  de  2022  la  Agencia  Española  de  Medicamentos  y  Productos  Sanitarios(AEMPS)  emitió  una  alerta  sobre  el  uso  de  los  inhibidores  de  la  quinasa  Janus  paraenfermedades  inflamatorias  crónicas,  advirtiendo  un  alto  riesgo  de  generar  neoplasiasmalignas,  eventos  adversos  cardiovasculares  mayores,  infecciones  graves,tromboembolismo  venoso  y  mortalidad  aumentada.  Esta  conclusión  fue  extraída  de  losresultados finales obtenidos del estudio ORAL Surveillance en donde se comparó la terapiacon inhibidor de quinasa janus tofacitinib versus inhibidores de TNF-α en mayores de 50años con artritis reumatoide y al menos un factor de riesgo cardiovascular.(1)(2)Los inhibidores  de  la  quinasa  janus  son inmunosupresores  cuyo mecanismo de acciónradica en inhibir la activación de las quinasas de tipo Janus (JAK), teniendo algunos unaactividad selectiva por una o más de las isoforma de estas enzimas (JAK1, JAK2 o JAK3).Su inhibición  trae como resultado una regulación  en menos de la  expresión  génica  defactores proinflamatorios así como también de crecimiento lo que previene la progresión deldaño estructural causado por enfermedades autoinmunes.Dentro de este grupo, en nuestro país se comercializa tofacitinib, upadacitinib y baricitinibincorporado al formulario terapéutico de medicamentos en el año 2020. En la Tabla 1 seresumen sus indicaciones de uso.Tabla 1. Indicaciones de uso de los inhibidores de la JAK disponibles en Uruguay.Tofacitinib (ACT L04AA29)Upadacitinib(ATC L04AA44)Baricitinib(ACT L04AA37)Indicaciones Artritis reumatoideArtritis psoriásicaEspondilitisanquilosanteColitis ulcerosaArtritis  idiopáticajuvenilArtritis reumatoideArtritis psoriásicaEspondiloartritis axialDermatitis atópicaColitis ulcerosaEspondilitis anquilosanteArtritis reumatoideDermatitis atópicaAlopecia areata PresentacionescomercialesComprimidos  5  y  11mgComprimidos  15  y  30mgComprimidos  2  y  4mgLos iJAK comparten un perfil  de efectos adversos similar,  siendo los muy frecuentes (≥1/10) y frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) según sus fichas técnicas infecciones respiratoriasaltas y bajas, infecciones por herpes simple, tos, náuseas, vómitos, urticaria,  erupcionescutáneas, hipercolesterolemia, aumento de peso, neutropenia, entre otros.(3,4,5)Como pocos frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), se describen con tofacitinib tromboembolismovenoso e infarto agudo de miocardio.(3,4,5)Estos medicamentos se encuentran contraindicados en pacientes con tuberculosis activa,infecciones graves y activas como sepsis o infecciones oportunistas. También se encuentracontraindicado en insuficiencia hepática grave, en el embarazo y lactancia.(3,4,5)Antecedentes a la alertaEn el  año 2012,  la  Food and Drug Administration  (FDA)  aprobó la  comercialización  detofacitinib, con exigencias al laboratorio patrocinante de la realización de un ensayo clínicoposcomercialización de seguridad. Esto fue debido a que durante la fase III de desarrollo seobservó que a dosis de tofacitinib de 10 mg cada 12 horas existía un aumento en el riesgode desarrollo de cáncer, eventos cardiovasculares e infecciones severas al igual que unincremento de los lípidos en sangre. (2)En el año 2019, tanto la AEMPS como la FDA emiten un comunicado acerca del riesgo detromboembolismo pulmonar y de mortalidad global en pacientes con artritis reumatoide de50 años o más, y al menos un factor de riesgo cardiovascular, tratados con tofacitinib 10 mgdos veces al día. Debido a esto, se actualizaron las fichas técnicas de tofacitinib en el marcoregulatorio  europeo,  y  la  FDA ha  agregado  una  “box  warning”  en su ficha  técnica.  Seintrodujeron una serie de restricciones de uso de manera provisional (6).ORAL Surveillance es un ensayo clínico aleatorizado, abierto, de no-inferioridad, fase IIb-IV,cuyo objetivo principal fue evaluar la seguridad de tofacitinib, siendo las variables primariasla  incidencia  de  eventos  cardiovasculares  adversos  mayores   (MACE)  o  cáncer.  Seincluyeron 4362 pacientes mayores de 50 años con artritis reumatoidea activa a pesar deencontrarse en tratamiento  con metotrexate y  que contarán con al  menos un factor  deriesgo cardiovascular. Se aleatorizaron a recibir tofacitinib 5 mg cada 12 horas, tofacitinib 10mg cada 12 horas o un inhibidor del TNF-α (adalimumab 40 mg bimensual o etanercept 50mg semanal). El seguimiento medio fue por 4 años, donde se observó una mayor incidenciade MACE y cáncer en el grupo tofacitinib (3,4% presentaron MACE y  4,2% presentaroncáncer)  versus  inhibidores  de TNF-α (2,5% de MACE y  2,9% de cáncer).  No se pudoconfirmar  la  no  inferioridad  de  tofacitinib  comparado  con  los  inhibidores  de  TNF-α.  Sedestaca que el estudio comenzó en el año 2014, sin embargo, en el año 2019 se redujo ladosis de tofacitinib de 10 a 5 mg porque se observó un aumentó de la incidencia de TEP enpacientes con dosis de 10 mg comparado con inhibidores TNF-α, así como un aumento dela mortalidad con 10 mg versus 5 mg o inhibidores del TNF-α.(7)En enero de 2021, tras concluir este estudio, la FDA emitió una alerta ratificando los riesgosmencionados previamente y solicitó su incorporación en la “Black box warning*1.(8)Según  los  datos  disponibles  en  el  Centro  Monitorización  de  Farmacovigilancia  de  laOrganización Mundial de la Salud (OMS) en Uppsala, a enero de 2023, se han notificado untotal de 1116355 reportes de eventos adversos relacionados al uso de tofacitinib. De estos,los  principales  eventos  cardiovasculares  fueron  infarto  agudo  de  miocardio  (517),palpitaciones  (415),  fibrilación  auricular  (295),  insuficiencia  cardíaca  congestiva  (181),insuficiencia cardíaca (131), taquicardia (110) y arritmias (65), entre otros. En cuanto a lasinfecciones,  encabezan  la  lista  nasofaringitis  (3796),  herpes  zoster  (3002),  neumonía(2840), infecciones del tracto urinario (2506), sinusitis (2422), bronquitis (1473), entre otros.En  cuanto  a  los  eventos  hepáticos  se  reportaron  hepatitis  (42),  injuria  hepática  (58),colestasis (97), esteatosis hepática (155) y hepatomegalia (27), entre otros. De los posiblesefectos adversos respiratorios se destacan 551 casos de tromboembolismo pulmonar.(9) Sedebe tener presente que esta base de datos no presenta grado de relación de imputabilidadde las notificaciones que almacena.¿Qué hacer con esta información? Por las razones mencionadas previamente la AEMPS estableció nuevas recomendacionessobre tratamiento  con tofacitinib  y  otros iJAK.  Se alienta  a  los  médicos  prescriptores  aseguir estas recomendaciones de uso y monitorización.En pacientes mayores de 65 años, tabaquistas o ex-tabaquistas por tiempo prolongado, ocon otros factores de riesgo CV o de desarrollo de neoplasias, se recomienda la utilizaciónde  inhibidores  de  la  JAK únicamente  cuando  no  existan  otras  alternativas  terapéuticasadecuadas. Asimismo, se recomienda reducción de dosis en estos pacientes.Se recuerda la necesidad de realizar una estricta monitorización del tratamiento en estospacientes  y  en  aquellos  con  otros  factores  de  riesgo  de  TV,  que  incluya  un  examendermatológico periódico.En caso de aparición de una reacción adversa medicamentosa, recordar notificar alMSP a través del siguiente enlace: https://www.gub.uy/tramites/notificacion-reacciones-adversas-medicamentos1 Recuadro al comienzo de la ficha técnica del medicamento que alerta a los usuarios y prescriptores de efectos adversos graves.Bibliografía1. Agencia  Española  de  Medicamentos  y  Productos  Sanitarios.  Inhibidores  de  laquinasa  Janus para  enfermedades  inflamatorias  crónicas:  recomendaciones  paraminimizar los riesgos de reacciones adversas graves. España. 2023. Disponible en:https://www.aemps.gob.es/informa/inhibidores-de-la-quinasa-janus-para-enfermedades-inflamatorias-cronicas-recomendaciones-para-minimizar-los-riesgos-de-reacciones-adversas-graves/ 2. Winthrop KL, Cohen SB. Oral surveillance and JAK inhibitor  safety: the theory ofrelativity.  Nat  Rev Rheumatol.  2022 May;18(5):301-304. doi:  10.1038/s41584-022-00767-7. Epub 2022 Mar 22. PMID: 35318462; PMCID: PMC8939241.3. Ficha  técnica  AEMPS.  Tofactinib.  Consultado  enero  2023.  Disponible  en:https://cima.aemps.es/cima/pdfs/ft/1171178007/FT_1171178007.pdf 4. Ficha  técnica  AEMPS.  Upadicitinib.  Consultado  enero  2023.  Disponible  en:https://cima.aemps.es/cima/pdfs/ft/1191404001/FT_1191404001.pdf 5. Ficha  técnica  AEMPS.  Baricitinib.  Consultado  enero  2023.  Disponible  en:https://cima.aemps.es/cima/pdfs/ft/1161170002/FT_1161170002.pdf 6. Unidad  de  Farmacovigilancia.  Departamento  de  Farmacología  y  Terapéutica,Facultad  de Medicina-UdelaR.  Alertas  y  señales  de seguridad  de medicamentosutilizados en Reumatología durante el primer semestre del 2019. 2019. Disponibleen: https://www.farmacologia.hc.edu.uy/images/Alerta_FV_2019.pdf7. Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, Koch GG, Fleischmann R, Rivas JL, Germino R,Menon S, Sun Y, Wang C, Shapiro AB, Kanik KS, Connell CA; ORAL SurveillanceInvestigators.  Cardiovascular  and  Cancer  Risk  with  Tofacitinib  in  RheumatoidArthritis. N Engl J Med. 2022 Jan 27;386(4):316-326. doi: 10.1056/NEJMoa2109927.PMID: 35081280. 8. FDA requires warnings about increased risk of serious heart-related events, cancer,blood  clots,  and  death  for  JAK  inhibitors  that  treat  certain  chronic  inflammatoryconditions.  EEUU.  2021.  Consultado  enero  2023.  Disponible  en:https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-requires-warnings-about-increased-risk-serious-heart-related-events-cancer-blood-clots-and-death 9. Organización Mundial de la Salud. VigiAccess. Consultado enero 2023. Disponibleen: https://www.vigiaccess.org/ 

Inhibidores de la quinasa Janus para enfermedades inflamatorias crónicas: Recomendaciones para minimizar los riesgos de reacciones adversas graves

https://www.colibri.udelar.edu.uy/jspui/bitstream/20.500.12008/37348/1/Inhibidores%20de%20la%20quinasa%20Janus%20para%20enfermedades%20inflamatorias%20cr%c3%b3nicas.%20Recomendaciones%20para%20minimizar%20los%20riesgos%20de%20reacciones%20adversas%20graves.pdf

Inhibidores de la quinasa Janus para enfermedades inflamatorias crónicas: Recomendaciones para minimizar los riesgos de reacciones adversas graves

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