Rôle du système endocannabinoïde dans le choix entre la prise de nourriture et l’activité physique chez la souris

Abstract

Physical inactivity, a major public health problem, is mainly caused by a lack of motivation for physical activity which can be associated, as in obesity, with hyper-motivation for palatable food. Conversely, an exacerbated motivation for physical exercise can lead to addiction, whether intrinsic or associated with e.g. voluntary dietary restriction as in restrictive anorexia (RA) in adolescents. These data illustrate the need to identify the neurobiological mechanisms responsible for the motivational balance between physical activity and food intake, before attempting to characterise the processes deregulated in these pathologies. Taking into account the fact that studies aiming to identify these bases use models of forced (treadmill) or volitional (wheel) exercise that do not allow for a selective measurement of motivation for physical activity, this Thesis relied on the development of paradigms using operant conditioning to confront them with classical models of physical exercise before then dissecting the role of the endocannabinoid system in the motivational balance between physical activity and food intake in the mouse.The first experimental part of my Thesis aimed to dissect the different dimensions (motivation, performance) associated with physical activity in the most widely used rodent model of RA, i.e. the "activity-based anorexia" (ABA) model. The latter is based on limited access to food (by the experimenter) combined with free and permanent access to an activity wheel. The use of an operant conditioning protocol to measure motivation for each reward (i.e. food and exercise), including in a choice protocol, revealed a dichotomy between physical activity performance - as measured in ABA - and motivation for this activity in adolescent females subjected to early stress (an etiological factor in RA).In view of the addictive power of exercise, the second objective of my Thesis was to analyse the hypothesis that exercise shares with drugs of abuse the ability to enhance the excitatory tone on ventral tegmental area (VTA) dopaminergic neurons. Using ex vivo electrophysiological approaches combined with a reinstatement/recovery conditioning protocol for the wheel, we showed that (i) physical activity, as do cocaine or amphetamine, increases the excitatory tone on VTA dopaminergic neurons, and (ii) this increase correlates with the degree of motivation of the animal.Using constitutive and conditional mutants for the CB1 receptor, we recently revealed that CB1 receptors on GABAergic neurons positively control motivation to run without affecting that for palatable food. However, these findings were based on temporary conditioning sessions, raising the question of the importance of this GABAergic control when choosing between these rewards on a permanent basis. The third objective of my Thesis was therefore to develop a "closed economy" choice protocol, in which animals, housed individually in operating chambers, have a permanent choice between standard food and exercise in a wheel. In addition, in order to estimate the so-called "essential values" of each of the two rewards, the effort demand (i.e. the price to be paid) to access each reward was progressively increased. The combined use of this new paradigm with viral approaches allowed us to reveal that CB1 receptors on GABAergic neurons in the ventromedial part of the striatum have a necessary and sufficient role in controlling the "essential value" of physical activity.L’inactivité physique, un problème majeur de santé publique, a pour cause principale une absence de motivation pour l'activité physique qui peut être associée, comme dans l'obésité, à une hyper-motivation pour l'alimentation palatable Inversement, une motivation exacerbée pour l'exercice physique peut engendrer une addiction, qu'elle soit intrinsèque ou associée à e.g. une restriction alimentaire volontaire comme dans l'anorexie restrictive (AR) chez l'adolescente. Ces données illustrent la nécessité d'identifier les mécanismes neurobiologiques responsables de l'équilibre motivationnel entre activité physique et prise alimentaire, pour ensuite tenter de caractériser les processus dérégulés dans ces pathologies. Prenant en compte le fait que les études visant à identifier ces bases utilisent des modèles d'exercice physique forcé (tapis roulant) ou volontaire en accès libre (roue) qui ne permettent pas une mesure sélective de la motivation pour l'activité physique, cette Thèse a reposé sur le développement de paradigmes utilisant le conditionnement opérant pour les confronter aux modèles classiques d'exercice physique avant d'ensuite disséquer le rôle du système endocannabinoïde dans l'équilibre motivationnel entre activité physique et prise alimentaire chez la souris.Le premier volet expérimental de ma Thèse a eu pour objectif de disséquer les différentes dimensions (motivation, performance) associées à l'activité physique dans le modèle d'étude de l'AR le plus utilisé chez le rongeur, i.e. l’"activity-based anorexia" (ABA). Ce modèle repose sur un accès à la nourriture limité (par l'expérimentateur) associé à un accès libre et permanent à une roue d’activité. L'utilisation d'un protocole de conditionnement opérant permettant de mesurer la motivation pour chaque récompense (i.e. nourriture et exercice), y compris dans un protocole de choix, a mis en évidence une dichotomie entre performance d'activité physique – telle qu'elle est mesurée dans l'ABA – et motivation pour cette activité chez des femelles adolescentes soumises à un stress précoce (un facteur étiologique dans l'AR).Eu égard au pouvoir addictif de l'exercice physique, le second objectif de ma Thèse était d’analyser l’hypothèse que l’exercice physique partage avec les drogues d’abus la capacité de renforcer le tonus excitateur sur les neurones dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale (ATV). A l’aide d’approches électrophysiologiques ex vivo associées à un protocole de conditionnement opérant d’extinction et de rechute ("reinstatement/craving") pour la roue, nous avons montré (i) que l’activité physique, comme la cocaïne ou l’amphétamine, augmente le tonus excitateur sur les neurones dopaminergiques de l’ATV, et (ii) que cette augmentation est corrélée au degré de motivation de l’animal.L'utilisation de mutants constitutifs et conditionnels pour le récepteur CB1 nous avait permis de révéler que les récepteurs CB1 des neurones GABAergiques exerçent un contrôle positif sur la motivation pour courir, mais pas pour la prise de nourriture palatable. Néanmoins, ces conclusions étaient basées sur des sessions de conditionnement temporaires, posant la question de ce contrôle lors d'un choix permanent entre ces récompenses. Le troisième objectif de ma Thèse a donc été de développer un protocole de choix en "économie fermée", dans lequel les animaux, hébergés individuellement dans les chambres opérantes, ont un choix permanent entre de la nourriture standard et l'exercice dans une roue. De plus, afin d'estimer les "valeurs essentielles" de chacune des deux récompenses, la demande d'efforts (i.e. le prix à payer) pour accéder à chaque récompense a été progressivement accrue. L'utilisation combinée de ce nouveau paradigme avec des approches virales nous a permis de révéler que les récepteurs CB1 des neurones GABAergiques de la partie ventro-mediale du striatum ont un rôle nécessaire et suffisant dans le contrôle de la "valeur essentielle" de l'activité physique