A sulfadiazina de prata é um fármaco de uso crescente na prevenção e tratamento de infecções causadas por queimaduras. Seu amplo espectro de ação e atividade contra Pseudomonas aeruginosa levaram à sua inclusão na lista de medicamentos da Organização Mundial da Saúde em 1990. Nesse trabalho, foi realizada a avaliação de diferentes técnicas de obtenção da sulfadiazina de prata.Preparations containing silver sulfadiazine have been used since 1970 for burn treatment. The broad spectrum, the good activity against Pseudomonas aeruginosa and the slow delivery of silver and sulfadiazine in the environment of the burn are considered advantageous over other proposed drugs and led its inclusion in the WHO list of essential drugs. In this context, the present work aimed the evaluation of diferent techniques of obtaintion and analyses of silver sulfadiazine

Ceresér, Keila Maria Mendes

Schenkel, Eloir Paulo

Portuguese

Lume 5.8

Otimização do processo de obtenção da sulfadiazina de prata* Techniques evaluation to obtaintion silver sulfadiazine Ceresér, K. M. 1 & Schenkel, E. P. 2 RESUMO- A sulfadiazina de prata é um fármaco de uso crescente na prevenção e tratamento de infecções causa-das por queimaduras. Seu amplo espectro de ação e a ti v idade contra Pseudomonas aeruginosa levaram à sua inclusão na lista de medicamentos da Organização Mundial da Saúde em 1990. Nesse trabalho, foi realizada a avaliação de dife-rentes técnicas de obtenção da sulfadiazina de prata. ABSTRACT- Preparations containing silver sulfadiazine have been used since 1970 for burn treatment. The broad spectrum, the good activity against Pseudomonas aeru-ginosa and the slow delivery of silver and sulfadiazine in the environment ofthe burn are considered advantageous over other proposed drugs and led its inclusion in the WHO list of essential drugs. In this context, the present work aimed the evaluation of diferent techniques of obtaintion and analyses of silver sulfadiazine. UNITERMOS- Sulfadiazina de prata; obtenção da sulfa-diazina de prata. KEYWORDS- Silver sulfadiazine; obtaintion of silver sulfadiazine. INTRODUÇÃO A sulfadiazina de prata foi obtida partindo-se de soluções aquosas de sulfadiazina sódica e nitrato de prata ou de soluções amoniacais de sul-fadiazina e soluções aquosas de nitra-to de prata, sempre em quantidades equimolares. A obtenção de sulfadi-azina de prata, partindo-se de sulfa-diazina sódica e nitrato de prata em meio aquoso resultou em maior rendi-mento (75-80% ), comparando-se com a obtenção do fármaco a partir de sulfadiazinae nitrato de prata em meio amoníaca!. Em relação aos diferentes processos de purificação, estes não parecem causar diferenças significati-v as no rendimento. MATERIAIS E MÉTODOS Obtenção da sulfadiazina de prata "IA" Dissolveu-se, em bequer, sulfa-diazina em quantidade equimolar de solução aquosa de hidróxido de sódio. A partir do momento em que houve disponibilidade do produto sulfadi-azina sódica (Sigma), o processo foi realizado diretamente com esta, da mesma maneira. Em outro bequer, foi feita solução aquosa de nitrato de prata equimolar à solução de sulfadiazina sódica ante-riormente preparada. A solução de ni-trato de prata foi adicionada, gota à gota, com agitação, a solução de sulfadiazina sódica. Formou-se um precipitado branco, volumoso de sulfadiazina de prata que, cerca de uma hora após, foi filtrado por sucção através de funil de B üchner com papel-filtro e lavado com água fria até que o filtrado ficasse isento de íon prata (teste em alíquotas do filtra-do, às quais foram adicionadas algu-mas gotas de ácido clorídrico concen-trado). O precipitado, isento de prata livre, foi dissolvido em hidróxido de amônio concentrado e essa solução colocada à temperatura ambiente, em local escuro. Os cristais remanescentes, após a eva-poração parcial de hidróxido de amônio, foram lavados com água destilada e posteriormente com acetona. A sulfadiazina de prata purificada foi posta a secar sob vácuo, em des-secador provido de hidróxido de po-tássio, à temperatura de 40°C por 4 horas. Os rendimentos são apontados na Tabela I. Obtenção da sulfadiazina de prata "IB" O processo de preparação, nesse Recebido em 29/06/95 caso, foi igual ao anterior, com vari-ação no processo de purificação. O precipitado de sulfadiazina de prata obtido, isento de prata livre, foi dissolvido em hidróxido de amônio concentrado e deixado evaporar à tem-peratura ambiente, em local escuro. Decorridas 24 horas, a solução amoníaca! contendo já alguma quan-tidade de sulfadiazina de prata re-cristalizada, foi neutralizada (pH 7) pela adição de ácido nítrico 4M. Após cerca de 15 minutos, a solução foi filtrada e o precipitado retido foi la-vado com água e sêco a 105°C por 4 horas em estufa. Os rendimentos são apontados na Tabela I. Obtenção de sulfadiazina de prata "2A" Primeiramente dissolveu-se, em bequer, sulfadiazina em quantidade equimolar de hidróxido de amônio. Em outro bequer, foi feita solução aquosa de nitrato de prata equimolar à solução amoníaca! de sulfadiazina anteriormente feita. A solução de ni-trato de prata foi adicionada, gota à gota, com agitação, à solução amo-níaca! de sulfadiazina. Formou-se um precipitado bran-co, volumoso de sulfadiazina de pra-ta que, cerca de uma hora após, foi *Parte do trabalho de mestrado em Farmácia intitulado "Obtenção e análise da sulfadiazina de prata"- UFRGS 'Professora Adjunta de Química Farmacêutica da Universidade Luterana do Brasil 'Professor Titular de Química Farmacêutica da Universidade Federal do Rio Grande do Sul 58 Rev. Bras. Farm., 76(3): 58-60, 1995 filtrado por sucção de funil de Bü-chner com papel-filtro e lavado com água fria até que o filtrado ficasse isento de íon prata (teste em alíquotas do filtrado, às quais foram adicionadas algumas gotas de ácido clorídrico con-centrado). O precipitado, isento de prata livre, foi dissolvido em hidróxido de amônio concentrado c purificado da mesma maneira que o produto sulfadiazina de prata I A. Os rendimentos são aponta-dos na Tabela I. Obtenção da sulfadiazina de prata "2B" O processo de preparação, nesse caso, foi igual ao anterior, com variação no processo de purificação. O precipitado de sulfadiazina de prata obtido, isento de prata livre, foi dissolvido em hidróxido de amônio concentrado e purificado da mesma maneira que o produto sul-fadiazinade prata 1B. Os rendimentos são apontados na tabela I. O esquema para a obtenção da sulfadiazina de prata é demonstrado nas Fig. 1 e Fig. 2. RESULTADOS E DISCUSSÃO Otimização do processo de obtenção A sulfadiazina de prata pode ser obtida a partir de soluções aquosas de sulfadiazina sódica e nitrato de prata em quantidades equimolares, ou a partir de soluções aquosas de nitrato de pra-ta e solução amoniacal de sulfadiazina, em quantidades equimolares (Braun & Towle, 1941; Wruble, 1941; Fox, 1973-U. S. PAT 3761. 590; Sand-mann, B. J., Nesbitt & Sandmann, R. A., 1974; Bult & Klasen, 1978; Bult & Plug, 1984). Para a purificação do produto, é recomendada a recrista-lização em hidróxido de amônio e la-vagens sucessivas dos cristais com água e acetona, sendo estes posteriormente secos a vácuo a 40°C por 4 horas (Sandmann, B. J., Nesbitt & Sand-mann, R. A., 1974). Também é descrita a purificação por dissolução em hidróxido de amô-nio, seguida por neutralização da so-lução amoníaca! com ácido nítrico (pH 7) e posteriores lavagens com água e secagem a 1 05°C durante 4 horas (B ult & K1asen, 1978). Esses procedimentos foram testa-dos, para a comparação de rendimen-tos, observando-se os resultados des-critos a seguir. A obtenção da sulfadiazina de pra-ta a partir da sulfadiazina sódica e nitrato de prata e purificação da mes-ma por recristalização em hidróxido de amônio e lavagens posteriores com água e acetona (processo lA), segui-da por secagem a vácuo a 40°C por 4 Rev. Bras. Farm., 76(3), 1995 horas, mostrou um rendimento igual a 79% (média obtida após 4 dias de recristalização ). A obtenção da sulfadiazinade pra-ta a partir da sulfadiazina sódica e nitrato de prata, com purificação atra-vés da recristalização em hidróxido de amônio, neutralização com ácido ní-trico (pH 7), lavagem com água e secagem em estufa a I 05°C por 4 ho-ras (processo 1B), mostrou um rendi-mento de 77% (média obtida após 4 dias de recristalização ). A obtenção da sulfadiazinada pra-ta a partir de sulfadiazina c nitrato de prata em meio amoniacal, purificação da mesma por recristalização em hi-dróxido de amônio, lavagens pos-teriores com água e acetona c secagem a vácuo a 40°C por 4 horas (processo 2A), apresentou rendimento de 68% (média obtida após 4 dias de recris-talização). A obtenção da sulfadiazina de pra-ta a partir de sulfadiazina e nitrato de prata em meio amoniacal, purificação através da recristalização em hidróxido de amônio, neutralização com ácido nítrico (pH 7), lavagem com água e secagem em estufa a 1 05°C durante 4 horas (processo 2B), apresentou um rendimento de 63% (média obtida após 4 dias de recristalização ). Esses resultados indicam que a sín-tese de sulfadiazina de prata, a partir de sulfadiazina sódica e nitrato de pra-ta em meio aquoso, resulta em maior rendimento, em comparação com a síntese do fármaco a partir de sul-fadiazina e nitrato de prata em meio amoniacal. Como a quanti-ra: no processo de preparação com a sulfadiazina em meio amoniacal, atra-vés da adição de nitrato de prata, o-corre uma menor precipitação da sul-fadiazina de prata formada, devido à solubilidade desta em hidróxido de amônio ser da ordem de 3 g em I 00 mL, se constituíndo, de fato, no me-lhor solvente para a sulfadiazina de prata. Em relação ao processo de purifica-ção, comparando-se os dados obtidos, não parece haver diferenças signi-ficativas no rendimento. Por outro lado, os produtos purifi-cados por recristalização em hidróxi-do de amônio, lavagens com água e acetona e secos a vácuo a 40°C apre-sentam melhor aparência (são mais brancos e brilhantes), ao passo que os produtos obtidos através da redisso-lução em hidróxido de amônio, segui-do de neutralização a pH 7 por adição de ácido nítrico, lavagem com água e secagem a 1 05°C por 4 horas, apre-sentam coloração branca tendendo ao creme. No desenvolvimento desse proces-so de purificação, imediatamente após a adição de ácido nítrico ocorre a floculação, enquanto que no outro processo de purificação (em meio al-calino), a precipitação ocorre lenta-mente. Assim, a neutralização com ácido nítrico parece favorecer a agrega-ção das partículas. Deve-se ressaltar que os rendimen-tos apontados, no caso de purificação em meio alcalino, só foram possíveis após a espera de cerca de 4 dias, devi-TABELA I ficação dos rendi-mentos somente foi realizada após a pu-rificação, estas di-ferenças poderiam ser devidas ao pro-cesso de purifica-ção. No entanto, observando-se os rendimentos obtidos (Tabela I), constata-se que a sulfadiazina de prataobtidaa par-tir de sulfadiazina em meio amoníaca! mostrou rendimen-to inferior ao daque-la obtida a partir de solução aquosa de sulfadiazina sódica. Dessa maneira, essa diferença deve ser atribuída ao proces-so de obtenção e pode serexplicada da seguinte manei-Rendimento em sulfadiazina de prata nos diferen-tes processos de preparação, conforme o tempo utilizado para a recristalização lA 2A 18 28 Tempo Rend. Tempo Rend. Tempo Rend. Tempo Rend. h h h h 24 43% 24 57% 24 69% 24 64% 24 49% 24 45% 24 68%* 48 60% 24 56% 48 66% 36. 86%* 60 62% 24 72%* 60 45% 36 74%* 84 64% 60 64% 96 68% 48 70% 96 60% 84 75% 96 68% 60 88% 96 64% 96 80% 96 69% 96 72% 96 65% 96 78% 84 69% 96 75% 96 78% 132 69% 96 78% 108 84% * 132 67% 96 83% 108 75%. 108 71%* 108 78% * 132 79% *Refere-se à preparação realizada a partir de sulfadiazina sódica e nitrato de prata (as demais preparações dos processos IA e 18 foram realizadas a partir de sulfadiazina, hidrâxido de sâdio e nitrato de prata). 59 FIGURA 1 FIGURA 2 Obtenção da Sulfadiazina de prata Processos lA e 2A Obtenção da Sulfadiazina de prata Processos lB e 2B (PROCESSO 1A) (PROCESSO 1 B) sulfadiazina+hidróxido de sódio (aq) ou nitrato de pm1a (aq.) sulladlazlna sódica (&QIJ-----;;::----....J ~ sulradlazlna+hidróxldo d1 sódio nitrato de prata ou (aq) (aq) l sulfadiazina sódlca (aq) '------c-------J (PROCESSO 2A) (PROCESSO 28) sutfadiazina+nitrato de prata ~ sulfadia~;ina+nftrato de prata ------4ulladiazina da prata~llraçlo (amonlacal) (aQ) I sulladlazlna de pra1a--- flhra1o (amoniacal) (aq.) lavagem(égua) _/\ l dlssoluçlo (NH40H) i crlstallzaç.lo fi~ç1 ~-lavagem (,a e acetona) dessecaçlo(v,cuo, KOH-400C/4h) do à lenta precipitação da sulfadiazina de prata. DISCUSSÃO O presente trabalho decorreu do reconhecimento da importância da sulfadiazina de prata no tratamento de queimados, sua utilização corrente em nosso meio, bem como da escassez de informações referentes aos processos para sua preparação e análise. De modo geral, a literatura refere como processo para a preparação da sulfadiazina de prata, a sua obtenção a partir de sulfadizina de sódio e nitrato deprata(Fox, 1973, USAPat3.761.590; Sandmann, B. J., Nesbitt& Sandmann, R. A., 1974; Bult & Klasen, 1978). No entanto, alguns autores mencionam ainda a sua preparação a partir de nitrato de prata e sulfadiazinaem meio amoníaca! (Sandmann, B. J., Nesbitt & Sandmann, R. A., 1974; Bult & Plug, 1984 ), mas sem apontar os ren-dimentos. Por esta razão, os dois mé-todos foram testados neste trabalho, constatando-se maior rendimento para os primeiros dos processos antes ci-tados. 60 No processo de preparação a partir da sulfadiazina em meio amoníaca! adicionando-se nitrato de prata, ocor-re em parte a solubilização da sulfa-diazina de prata formada, devido à solubilidade desta em hidróxido de amônio ser da ordem de 3 g em 100 mL. De fato, esse é o melhor solvente para a sulfadiazina de prata. Também em relação à purificação, são citados dois processos, ambos consistindo na recristalização a partir da solução em hidróxido de amônio. Em um dos processos, espera-se pela cristalização, que ocorre lentamente. Nos ensaios realizados, constatou-se que após 24 horas o rendimento era inferior a 50%, sendo necessário es-perar até 4 dias para alcançar rendi-mentos satisfatórios. Após a cris-talização é recomendada a lavagem dos cristais com água e acetona, se-guida de secagem em dessecador so-bre hidróxido de potássio a vácuo a 40°C por 4 horas. No outro processo, provoca-se a cristalização rápida atra-vés da mudança de pH, pela adição de ácido nítrico. Após cerca de 4 horas, as soluções eram filtradas e no filtrado lavaglm(água) prJcl~ado d uçlo (N~OH) jaHzaçlo ~" """'''"" fihraçlo dessecaçlo 1 osoc/4h (astuta) fihrado não se verificava nova formação de cristais, indicando que o processo se completa rapidamente. Em termos de rendimento, não foram constatadas diferenças marcantes, de-correntes do processo de purificação. BIBLIOGRAFIA 1. Braun, C. E.; Towle, J. L. N1 Silver derivates of sulfanilamide and some related compounds.J. Amer. C hem. Sue, v. 63, p. 3523, 1941. 2. Bult, A.; Klasen, H. B. Structures of silver sulfonamides. ]. Pharm. Sei, v. 67, p. 284- 286, 1978. 3. Bult, A.; Plug, C. M.Silver sulfadiazine. In: Florey, K. (Ed). Analytical Pn~files IJ{ Drug Substances. Orlando: Academic, 1984:v.l3,p.553-571. 4. FoxJr., C. L.; U. S. Patent n. 3, 761,590. Silver sulfadiazine. Sept. 25, 1973. 5. Sandmann,B. J.; NesbittJr.; Sandmann, R. A. Characterization of silver sulfa-diazine and related compounds. J. Pharm. Sei, v. 63, p. 948-951, 1974. 6. Wruble, M.Colloidal silver sulfonamides. J. Am. Pharm. Assoe, p. 80- 82, 1941. Rev. Bras. Farm., 76(3), 1995 l 

Techniques evaluation to obtaintion silver sulfadiazine

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