Elucidation of 2-phenyl-3-(phenylselanyl) benzofuran antidepressant-like activity: evidence for therapeutic efficacy in mice of both sexes and for the dopaminergic modulation

Abstract

Depression is a multifactorial and heterogeneous disease, with multiple physiological mechanisms involved, among which is the monoaminergic system. Considering that this pathology has a negative impact on the lives of the affected individuals and that current therapy has a late onset of symptom improvement in addition to several side effects, the search for new antidepressants is relevant. The objectives of this study were: 1) to investigate the possible contribution of the dopaminergic and noradrenergic systems to the antidepressant-like effect acute of 2-phenyl-3-(phenylselanyl) benzofuran (SeBZF1 50 mg/kg, per orally, p.o.) in the tail suspension test (TSC) in male mice; 2) evaluate the effect of the dose combination sub-effective doses of SeBZF1 and bupropion (1 and 3 mg/kg, p.o., respectively), a drug with action through the dopaminergic and noradrenergic pathways; 3) analyze the acute antidepressant like effect of the compound (5-50 mg/kg, p.o.) in female mice, beside and the effect of repeated treatment (1-5 mg/kg, v.o., 7 days) in days in both sex. Pre-treatment with dopaminergic antagonists SCH23390 (0.01 mg/kg, subcutaneous, s.c.; selective D1 receptor antagonist), sulpiride (50 mg/kg, i.p.; D2/D3 selective antagonist) and haloperidol (0.05 mg/kg, intraperitoneal injection, i.p.; non-selective dopaminergic antagonist) blocked the effects of the compound. Co-administration of SeBZF1 with bupropion had an additive action similar to antidepressants. There was no change in the effect of the SeBZF1 antidepressant-like when mice were pre-administered with the antagonist's prazosin (1 mg/kg, i.p.; α1 adrenergic antagonist, yohimbine (1 mg/kg, i.p.; α2 adrenergic antagonist) and propranolol (2 mg/kg, i.p.; β-adrenergic antagonist). Moreover, the results showed that SeBZF1 exerted an antidepressant effect in female mice when administered acutely at a dose of 50 mg/kg. Finally, when administered repeatedly, SeBZF1 (1 and 5 mg/kg) promoted a decrease in the animals’ immobility time in the TST. There were no changes in locomotor and exploratory behavior or plasma markers of hepatic and renal toxicity in animals exposed to repeated treatment with SeBZF1. In conclusion, our data suggest that the action of the acute antidepressant type of SeBZF1 in male mice is mediated, at least in part, by the modulation of the dopaminergic system, and that this compound under different treatment regimens has therapeutic efficacy in male and female mice. SeBZF1 has its antidepressant type effect in male mice with involvement, at least in part, of the dopaminergic system, and is efficient in acute treatment in females and repeated treatment in animals of both sexes.Sem bolsaA depressão é uma doença multifatorial e heterogênea, apresentando múltiplos mecanismos fisiológicos envolvidos, dentre os quais está o sistema monoaminérgico. Considerando que essa patologia tem um impacto negativo à vida dos indivíduos acometidos, e que a terapêutica atual apresenta início tardio de melhora dos sintomas além de diversos efeitos colaterais, se torna relevante a busca por novos antidepressivos. Os objetivos deste estudo foram: 1) investigar a possível contribuição dos sistemas dopaminérgico e noradrenérgico na ação do tipo antidepressiva aguda do 2-fenil-3-(fenilselanil)benzofurano (SeBZF1 50 mg/kg, via oral, v.o.) no teste da suspensão pela cauda (TSC) em camundongos machos; 2) avaliar o efeito da combinação de doses subefetivas de SeBZF1 e bupropiona (1 e 3 mg/kg, v.o., respectivamente), um fármaco com ação pelas vias dopaminérgica e noradrenérgica; 3) analisar o efeito do tipo antidepressivo agudo do composto (5-50 mg/kg, v.o.) em camundongos fêmeas bem como o efeito de seu tratamento repetido (1-5 mg/kg, v.o., 7 dias) em camundongos de ambos os sexos. O pré-tratamento com os antagonistas dopaminérgicos SCH23390 (0,01 mg/kg, subcutâneo, s.c.; antagonista seletivo do receptor D1), sulpirida (50 mg/kg, i.p.; antagonista seletivo D2/D3) e haloperidol (0,05 mg/kg, intraperitonial, i.p.; antagonista dopaminérgico não seletivo) bloqueou os efeitos do composto. A coadministração do SeBZF1 com a bupropriona apresentou um efeito aditivo semelhante aos antidepressivos. Não foi observado alteração no efeito do tipo antidepressivo do SeBZF1 quando pré-administrados os antagonistas prazosina (1 mg/kg, i.p.; antagonista adrenérgico α1, ioimbina (1 mg/kg, i.p.; antagonista adrenérgico α2) e propranolol (2 mg/kg, i.p.; antagonista β-adrenérgico). Além disso, os resultados demonstraram que o SeBZF1 exerceu efeito do tipo antidepressivo em camundongos fêmeas, quando administrado de forma aguda na dose de 50 mg/kg. Por fim, quando administrado repetidamente, o SeBZF1 (1 e 5 mg/kg) promoveu diminuição na imobilidade dos animais no TSC. Não foram observadas alterações no comportamento locomotor e exploratório ou sobre os marcadores plasmáticos de toxicidade hepática e renal em animais expostos ao tratamento repetido com SeBZF1. Em conclusão, nossos dados sugerem que a ação do tipo antidepressiva aguda do SeBZF1 em camundongos machos é mediada, ao menos em parte, pela modulação do sistema dopaminérgico, e que este composto sob diferentes regimes de tratamento possui eficácia terapêutica em camundongos machos e fêmeas. SeBZF1 apresenta seu efeito do tipo antidepressivo em camundongos machos com envolvimento, pelo menos em parte, do sistema dopaminérgico, e possui eficiência no tratamento agudo em fêmeas e no tratamento repetido em animais de ambos os sexos