Genetic of hereditary deafness in the moroccan population : study of the genes MPZL2, CO4A3, MASP1 and ELMOD2

Abstract

L’audition, le sens médié par l’oreille, si altéré abouti à une surdité de différent degré, affectant quelques 430 millions de personnes souffrant de surdité moyenne à sévère. Ce handicap neurosensoriel est causé par des facteurs environnementaux et des défauts génétiques. La recherche de nouveaux déterminants génétiques pathogènes responsables des surdités syndromiques et non syndromiques au sein de la population marocaine a été l’objectif principal de ces travaux de thèse permettant de mieux cerner son hétérogénéité. L’analyse génétique mené sur une famille atteinte d’une surdité non syndromique a révélé le variant c.72delA MPZL2. Pour les surdités syndromiques, nous avons identifié des variants pathogènes de COL4A3 chez deux frères atteints du syndrome d'Alport et de MASP1 chez un cas atteint du syndrome 3MC. Nous avons aussi mis en évidence une mutation homozygote d’ELMOD2, codant une GAP impliquée dans la dynamique mitochondriale et la ciliogenèse, retrouvé pour la première fois chez deux patients avec surdité et troubles du spectre autistique. L’analyse du réseau mitochondrial du patient et de sa mère suggère une légère altération de la fusion du réseau mitochondrial. Nous avons confirmé que les variants GJB2 restent responsables de la majeure partie des surdités non syndromiques récessives chez les patients marocains avec 36,8%, suivie de LRTOMT avec une fréquence de 8,63%. L’ensemble de ces résultats contribuent à l’amélioration des connaissances sur les surdités héréditaires au Maroc, ainsi qu’à l’ouverture vers un meilleur diagnostic moléculaire et la possibilité de traitements par les thérapies géniques émergentes.Hearing, mediated by the ear, if impaired results in deafness of varying degrees affecting some 430 million people with moderate to severe hearing loss. This neurosensory disability is caused by environmental factors and genetic defects. The search for new pathogenic genetic determinants responsible for syndromic and non-syndromic deafness in the Moroccan population was the main objective of this work, allowing a better understanding of its heterogeneity. Genetic analysis conducted on a family with non-syndromic deafness revealed the c.72delA variant of MPZL2. For syndromic deafness, we identified pathogenic variants in COL4A3 in two brothers with the Alport syndrome, and in MASP1 in an individual with the 3MC syndrome. We also identifieda homozygous variant in ELMOD2, encoding a GAP involved in mitochondrial dynamics and ciliogenesis, found for the first time in two patients with hearing loss and autism spectrum disorders. The analysis of the mitochondrial network of the patient and his healthy mother disclosed an alteration of the mitochondrial network fusion. We confirmed that GJB2variants remain responsible for most of the recessive non-syndromic deafness in Moroccan patients with 36,8% followed by LRTOMT variants, with a frequency of 8,63%. Together, these results contribute to the improvement of the knowledge on hereditary deafness in Morocco, as well as an improvement of the molecular diagnosis, opening novel opportunities to treat patients with emerging gene therapies