Phenotypic and functional analysis of sexual dimorphism in adrenal gland macrophages

Abstract

Les macrophages sont des cellules immunitaires innées retrouvées dans tous les tissus et constituent la première ligne de défense contre les pathogènes. Décrits pendant de nombreuses années qu'à travers leurs fonctions phagocytaires, il s'avère que les macrophages présentent une très grande hétérogénéité phénotypique et fonctionnelle. En effet, l'avènement de nombreuses technologies d'analyses au cours des dernières décennies, couplé à de grands progrès des technologies préexistantes de cytométrie en flux et de microscopie a permis de mettre en avant une importante hétérogénéité des macrophages. Ainsi, il s'avère qu'il existe de nombreuses sous-populations de macrophages dans les tissus caractérisées par l'expression de marqueurs spécifiques. Cette grande diversité peut être expliquée, au moins en partie, par leurs origines et semble être une caractéristique importante qui va grandement influencer les caractéristiques des macrophages. Le micro-environnement joue également un grand rôle sur la diversité des macrophages. De surcroit, il s'avère que le sexe biologique exercerait une influence sur les différents compartiments immunitaires et sur la diversité des cellules myéloïdes. Ces différences pourraient, en partie, expliquer la prévalence plus importante des maladies auto-immunes chez les femmes.Au cours de mes travaux de thèse, nous avons, dans un premier temps, caractérisé finement les macrophages des glandes surrénales, population jusqu'alors non étudiée dans cet organe. Pour cela, nous avons étudié leurs phénotypes avec des technologies dites « single-cell » et leurs origines avec des modèles transgéniques murins. Nous avons observé que les glandes surrénales des souris sont composées de différentes sous-populations de macrophages ayant des origines développementales différentes. De plus, nous avons mis en évidence un dimorphisme sexuel important dans leurs localisations et leurs phénotypes. La déplétion des macrophages semble impacter fortement l'homéostasie des hormones qui y sont synthétisées, ce qui sous-tend leur rôle prépondérant dans l'homéostasie de cet organe. Nous avons ensuite voulu comprendre comment le stress pouvait influencer les différents compartiments immunitaires et avons relevé une différence dans la réponse au stress dit « aigu » et « chronique » entre souris mâles et femelles.Macrophages are innate immune cells found in all organs. Macrophages are the first line of host defense against pathogens. Recently, it was reported that macrophages display great phenotypic and functional heterogeneity. Indeed, the progress of numerous technologies of analysis during the last decades, coupled with the improvement of flow cytometry and microscopy, highlighted heterogeneity in tissue macrophage populations. Thus, the presence of various macrophage subsets characterized by the expression of specific markers was revealed in tissues. This diversity could be explained, at least partially, by their developmental origin. Moreover, the local microenvironment also plays a major role in shaping macrophage diversity. Furthermore, biological sex has been shown to influence myeloid cell diversity. This could account for the increased prevalence of several autoimmune diseases in women.My work was focused on characterizing immune cell diversity in the adrenal glands. We observed that adrenal glands contained multiple macrophage subsets with various developmental origins. Moreover, we highlighted a sexual dimorphism in their location and phenotype. Macrophage depletion had a strong impact on adrenal gland hormones, which underlies their critical role in the maintenance of tissue homeostasis. Finally, we aimed to define how stress could influence the immune cell response and found a difference in immune responses to “acute” and “chronic” stress between males and females