Vectorization of iridium(III) complexes using siderophores surrogates : a Trojan horse strategy using light against pathogenic bacteria

Abstract

Face à l’augmentation des résistances bactériennes aux antibiotiques, des alternatives thérapeutiques doivent être développées. L’utilisation de la lumière au travers de la thérapie photodynamique n’en est qu’à ses balbutiements dans le domaine du traitement des infections, en particulier avec l’utilisation de photosensibilisateurs organométalliques à base d’Ir(III). Afin de pallier la toxicité de telles molécules pour les cellules de l’hôte, la vectorisation de ces complexes par des sidérophores peut permettre d’augmenter l’efficacité et la sélectivité cellulaire. Les sidérophores sont des chélateurs synthétisés par la bactérie pour subvenir à ses besoins en fer et qui peuvent servir de vecteurs dans le cadre d’une stratégie de type cheval de Troie. Nous avons décrit les premiers conjugués entre un sidérophore, la desferrioxamine, et un complexe d’Ir(III), et montré que ces composés présentaient une activité antibactérienne affirmée, validant ainsi notre approche du point de vue chimique. L’extension de ce concept à des vecteurs catécholés mimant le sidérophore entérobactine a été tentée et la synthèse des conjugués attendus reste à finaliser. Enfin, les aléas expérimentaux ont permis de mettre en évidence une nouvelle réactivité et de procéder à une étude méthodologique sur le mécanisme d’hydrolyse de la fonction dipyridyl-amine acétamide (Dpaa) et l’utilisation de ce motif comme groupe protecteur de la fonction amine.Therapeutic alternatives must be developed to cope with the increasing bacterial resistance to antibiotics. The use of light and photodynamic therapy is still in its infancy in the field of infections treatment, particularly using Ir(III)-based organometallic photosensitizers. In order to limit the toxicity of such molecules for host cells, the vectorization of these complexes by siderophores can increase antibacterial efficacy and cell selectivity. Siderophores are chelators synthesized by the bacteria to meet their iron needs and can serve as vectors in antibiotic Trojan horse strategies. We reported here the first conjugates between a siderophore, the desferrioxamine, and an Ir(III) complex, and showed that these compounds exhibited a potent antibacterial activity, thus validating our approach from a chemical point of view. The extension of this concept to catechol vectors mimicking the siderophore enterobactin has been attempted but the synthesis of the expected conjugates remains to be finalized so far. Finally, experimental serendipity has made it possible to discover a new reactivity and to carry out a methodological study on the mechanism of hydrolysis of the dipyridyl-amine acetamide (Dpaa) function and the use of this pattern as a protective group of the amine function